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le modèle 3D structurel du composé de BAF modifie l'architecture d'ADN, fournit des indices sur le cancer

Les scientifiques ont produit un modèle structurel à trois dimensions sans précédent d'une « machine » moléculaire principale connue sous le nom de composé de BAF, qui modifie l'architecture d'ADN et est fréquemment subi une mutation dans le cancer et quelques autres maladies.

Les chercheurs, aboutis par Cigall Kadoch, PhD, de Dana-Farber Cancer Institute, ont rapporté la première « illustration » structurelle à trois dimensions des composés de BAF épurés directement des cellules humaines dans leurs conditions indigènes - plutôt qu'artificiellement synthétisé dans le laboratoire - fourniture d'une opportunité de tracer dans l'espace des milliers de mutations cancer-associées à l'emplacement spécifique dans le composé.

« Un modèle structurel à trois dimensions, ou « illustration, « de la façon dont ce composé examine réellement à l'intérieur du noyau de nos cellules est resté évasif - jusqu'ici, » dit Kadoch. Le modèle neuf obtenu représente « l'illustration la plus complète du composé humain de BAF réalisé jusqu'à présent, » a dit les chercheurs, enregistrant dans la cellule de tourillon.

Ces découvertes neuves « fournissent une fondation critique pour comprendre des mutations maladie-associées humaines dans les composantes du composé de BAF, qui sont présentes dans plus de 20% de cancers humains et dans les plusieurs invalidité intellectuelle et troubles neurodevelopomental, » les auteurs ont dit.

Ces analyses pourraient aider des scientifiques à comprendre comment les mutations en protéines composant le composé mènent à la perturbation du règlement normal de l'ADN et par conséquent de l'expression des gènes en cellules, potentiellement entraînant la croissance des cellules cancéreuse former des tumeurs.

Les mutations dans le composé de BAF, par exemple, sont la cause unique des cancers rares d'enfance tels que le Synovialome et rhabdoid malin, et contribuent aux cancers courants tels que les cancers ovariens et de poumon.

Le composé de BAF est « machine moléculaire, » un groupe de protéines qui transforment la voie que l'ADN est empaqueté en cellules. Il se compose de des sous-unités douzaine protéines spécifiques par 29 gènes différents. Des précédentes tentatives d'obtenir un modèle à trois dimensions structurel du composé de BAF ont été basées sur les molécules de protéine recombinantly conçues dans le laboratoire, « qui ne pouvaient pas recréer le composé entier, » dit Kadoch.

Il a dit que lui et ses collègues avaient essayé de résoudre la structure à trois dimensions de BAF depuis 2014, leur but premier étant un modèle structurel qui pourrait les aider pour aviser le choc des mutations et éventuel, aident à classifier des mutations basées sur où ils sont situés sur la « illustration » de BAF. Extraire des composés de BAF des cellules humaines était un énorme défi : « nous avons trouvé un moyen neuf d'épurer ces composés - cela a pris des années, » il dit.

BAF est l'une de plusieurs « machines » moléculaires qui règlent l'expression des gènes en cellules en modifiant la chromatine, une substance composée d'ADN et la protéine. La chromatine empaquette le long brin d'ADN contenant des gènes dans les éléments plus condensés.

Une cellule contient des centaines de milliers de composés de chromatine-modification, dont BAF est un type. Les mutations dans BAF, alors qu'elles ne modifient pas l'indicatif d'ADN des gènes pour entraîner le cancer, perturbent la topologie et l'accessibilité d'ADN, menant à l'expression du gène anormale et à l'accroissement des tumeurs malignes.

Utilisant plusieurs outils analytiques neufs puissants en association, les chercheurs ont produit un modèle de la structure du composé de BAF comme un composé d'isolement et sous la forme BAF prend quand il grippe aux nucleosomes - les éléments boisseau boisseau dont de la chromatine autour des segments d'ADN sont blessés. Gripper aux nucleosomes est nécessaire pour que les composés de BAF transforment la chromatine et pour influencent l'expression du gène.

Un des outils les plus neufs et les plus utiles les chercheurs utilisés pour obtenir la structure de la limite de BAF aux nucleosomes est cryo-FIN DE SUPPORT appelée, une forme de microscopie électronique qui peut produire les modèles à haute résolution des molécules dans leur environnement indigène, et que les scientifiques disent révolutionne l'inducteur de la biologie structurelle. Les révélateurs de cryo-FIN DE SUPPORT ont gagné un prix Nobel en 2017.

Dans ce cas, les composés humains de BAF étaient trop hétérogènes et flexibles pour que la méthode seul produise une structure à haute résolution, mais une fois appareillée avec deux autres méthodes, connues sous le nom de spectrométrie de masse d'édition absolue et homologie modélisant, la connectivité structurelle entre les sous-unités est devenue plus claire.

Kadoch et ses collègues signalent que le composé de BAF se compose de trois modules qui forment une forme de « C » et puisent le nucleosome des bords opposés comme la C-bride d'un charpentier retiennent des pièces de bois ensemble.

Ils ont découvert que les deux régions du BAF structurent que l'adhérence le nucleosome sont « les points chauds » où les mutations de cancérigène fréquemment se produisent et ont employé des expériences pour montrer comment les mutations perturbent le règlement normal de la chromatine par des composés de BAF.

Le groupe a également trouvé l'autre emplacement dans le composé pour où les mutations connues de cancer, contenues dans une base de données connue sous le nom de COSMIQUE (le catalogue des mutations somatiques dans le cancer), structurellement « groupent » et ont résolu leurs fonctionnements.

La cartographie de telles mutations sur la structure du BAF complexe et la compréhension de leur choc fonctionnel est restée un commandant, objectif imprévisible de l'inducteur à-grand pendant des décennies. Ceci marque le début d'une ère l'où nous pourrons fonctionellement « grouper » les mutations qui définissent les caractéristiques spécifiques de tumeur et avisent des opportunités thérapeutiques. »

Cigall Kadoch, PhD, Dana-Farber Cancer Institute

Source:
Journal reference:

Mashtalir, N., et al. (2020) A Structural Model of the Endogenous Human BAF Complex Informs Disease Mechanisms. Cell. doi.org/ 10.1016/j.cell.2020.09.051.