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il modello strutturale 3D del complesso di BAF modifica l'architettura del DNA, fornisce le bugne su cancro

Gli scienziati hanno creato un modello strutturale dimensionale 3 senza precedenti “di un commputer„ molecolare chiave conosciuto come il complesso di BAF, che modifica l'architettura del DNA e frequentemente è subito una mutazione nel cancro ed in alcune altre malattie.

I ricercatori, piombo da Cigall Kadoch, PhD, del Dana-Farber Cancer Institute, hanno riferito la prima “maschera„ strutturale 3-D dei complessi di BAF depurativi direttamente dalle cellule umane nei loro stati indigeni - piuttosto che sintetizzato artificialmente in laboratorio - fornire un'opportunità nello spazio di mappare migliaia di mutazioni Cancro-associate alle posizioni specifiche all'interno del complesso.

“Un modello strutturale 3-D, o “maschera, “di come questo complesso realmente guarda dentro il nucleo delle nostre celle è rimanere evasivo - finora,„ dice Kadoch. Il modello recentemente ottenuto rappresenta “la maschera più completa del complesso umano di BAF raggiunto fin qui,„ ha detto i ricercatori, riferenti nella cella del giornale.

Questi nuovi risultati “forniscono le fondamenta critiche per la comprensione delle mutazioni malattia-associate umane nelle componenti del complesso di BAF, che sono presenti dentro più di 20% dei cancri umani ed in parecchi inabilità intellettuale e disordini neurodevelopomental,„ gli autori hanno detto.

Queste comprensioni potrebbero aiutare gli scienziati a capire come le mutazioni in proteine che compongono il complesso piombo a rottura del regolamento normale di DNA e quindi dell'espressione dei geni in celle, potenzialmente inducendo la crescita cancerogena delle celle a formare i tumori.

Le mutazioni nel complesso di BAF, per esempio, sono la sola causa dei cancri rari di infanzia quale il sarcoma sinoviale e rhabdoid maligno e contribuiscono ai cancri comuni quali i cancri polmonari ed ovarici.

Il complesso di BAF è “commputer molecolare,„ un gruppo di proteine che ricostruiscono il modo che il DNA è imballato in celle. Si compone degli sottounità di dozzina proteine specificati da 29 geni differenti. I tentativi precedenti di ottenere un modello 3-D strutturale del complesso di BAF sono stati basati sulle molecole di proteina recombinantly costruite in laboratorio, “che non potevano ricreare l'intero complesso,„ dice Kadoch.

Ha detto che lei ed i suoi colleghi stanno provando a risolvere la struttura 3-D di BAF dal 2014, il loro obiettivo primario che è un modello strutturale che potrebbe aiutarli per informare l'impatto delle mutazioni ed infine, contribuiscono a classificare le mutazioni basate su dove sono situate “sulla maschera„ di BAF. Estraendo i complessi di BAF dalle cellule umane era una sfida enorme: “abbiamo inventato un nuovo modo di depurazione dei questi complessi - ha richiesto gli anni,„ dice.

BAF è uno di parecchi “commputer„ molecolari che regolamentano l'espressione dei geni in celle modificando la cromatina, una sostanza composta di DNA e la proteina. La cromatina imballa il filo lungo del DNA che contiene i geni nelle unità condensate.

Un unicellulare contiene le centinaia di migliaia di complessi dimodificazione, di cui BAF è un tipo. Le mutazioni in BAF, mentre non alterano il codice del DNA dei geni per causare il cancro, interrompono la topologia e l'accessibilità del DNA, piombo all'espressione genica aberrante ed alla crescita dei tumori maligni.

Facendo uso di parecchi nuovi strumenti analitici potenti in associazione, i ricercatori hanno prodotto un modello della struttura del complesso di BAF sia come un complesso isolato che nel modulo BAF cattura quando lega ai nucleosomes - unità del tipo di bobina di cromatina intorno a cui i segmenti del DNA sono feriti. Legando ai nucleosomes è necessario affinchè i complessi di BAF ricostruisca la cromatina e da influenzare l'espressione genica.

Uno di più nuovi e strumenti più utili i ricercatori usati per ottenere la struttura del limite di BAF ai nucleosomes è chiamato cryo-EM, un modulo di microscopia elettronica che può creare i modelli ad alta definizione delle molecole nel loro ambiente indigeno e che gli scienziati dicono sta rivoluzionando il campo di biologia strutturale. I rivelatori del cryo-EM hanno estratto un premio Nobel nel 2017.

In questo caso, i complessi umani di BAF erano troppo eterogenei e flessibili affinchè il metodo da solo producano una struttura ad alta definizione, ma una volta accoppiata con altri due metodi, conosciuti come spettrometria di massa e l'omologia dicollegamento che modellano, la connettività strutturale fra gli sottounità è diventato più chiara.

Kadoch ed i suoi colleghi riferiscono che il complesso di BAF si compone di tre moduli che formano una forma “di C„ ed afferrano il nucleosome dai lati opposti come il C-morsetto di un carpentiere tengono i pezzi di legno insieme.

Hanno scoperto che le due regioni del BAF strutturano che la pinsa il nucleosome è “aree sensibili„ dove le mutazioni cancerogene frequentemente accadono ed usato gli esperimenti per mostrare come le mutazioni interrompono il regolamento normale di cromatina dai complessi di BAF.

Il gruppo egualmente ha trovato altre posizioni all'interno del complesso quanto a dove le mutazioni conosciute del cancro, contenute in un database conosciuto come COSMICO (il catalogo delle mutazioni somatiche nel Cancro), “ragruppano strutturalmente„ e risolto le loro funzioni.

La mappatura delle tali mutazioni sulla struttura del BAF complesso e capire il loro impatto funzionale sono rimanere un maggiore, scopo insoddisfatto del campo at large per le decadi. Ciò traccia l'inizio di un'era in cui potremo “raggruppare dal punto di vista funzionale„ le mutazioni che definiscono le funzionalità specifiche del tumore ed informano le opportunità terapeutiche.„

Cigall Kadoch, PhD, Dana-Farber Cancer Institute

Source:
Journal reference:

Mashtalir, N., et al. (2020) A Structural Model of the Endogenous Human BAF Complex Informs Disease Mechanisms. Cell. doi.org/ 10.1016/j.cell.2020.09.051.