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el modelo estructural 3D del complejo de BAF modifica la configuración de la DNA, ofrece pistas en cáncer

Los científicos han creado un modelo estructural de 3 dimensiones sin precedente de una “máquina molecular dominante” conocida como el complejo de BAF, que modifica la configuración de la DNA y se transforma con frecuencia en cáncer y algunas otras enfermedades.

Los investigadores, llevados por Cigall Kadoch, doctorado, del Dana-Farber Cancer Institute, han denunciado el primer “retrato estructural tridimensional” de los complejos de BAF purificados directamente de las células humanas en sus estados nativos - bastante que sintetizado artificial en el laboratorio - ofrecer una oportunidad espacial de correlacionar millares de mutaciones cáncer-asociadas a las situaciones específicas dentro del complejo.

“Un modelo estructural tridimensional, o “retrato, “de cómo este complejo observa real dentro del núcleo de nuestras células ha seguido siendo evasivo - hasta ahora,” dice Kadoch. El modelo nuevamente obtenido representa “el retrato más completo del complejo humano de BAF logrado hasta la fecha,” dijo a los investigadores, denunciando en la célula del gorrón.

Estas nuevas conclusión “ofrecen un asiento crítico para entender mutaciones enfermedad-asociadas humanas en los componentes del complejo de BAF, que están presentes hacia adentro sobre el 20% de cánceres humanos y en varios incapacidad intelectual y los desordenes neurodevelopomental,” los autores dijeron.

Estos discernimientos podrían ayudar a científicos a entender cómo las mutaciones en las proteínas que componen el complejo llevan a la desorganización de la regla normal de la DNA y por lo tanto de la expresión de genes en células, potencialmente haciendo el incremento cacerígeno de células formar tumores.

Las mutaciones en el complejo de BAF, por ejemplo, son la única causa de los cánceres raros de la niñez tales como sarcoma sinovial y rabdoides malo, y contribuyen a los cánceres comunes tales como cánceres ováricos y de pulmón.

El complejo de BAF es “máquina molecular,” un grupo de las proteínas que remodelan la manera que la DNA se empaqueta en células. Se compone de las subunidades de docena proteínas especificadas por 29 diversos genes. Las tentativas anteriores de obtener un modelo tridimensional estructural del complejo de BAF fueron basadas en las moléculas de proteína recombinantly dirigidas en el laboratorio, “que no podían reconstruir el complejo entero,” dice Kadoch.

Ella dijo que ella y sus colegas han estado intentando resolver la estructura tridimensional de BAF desde 2014, su meta fundamental que era un modelo estructural que podría ayudarle para informar al impacto las mutaciones y final, ayudan a clasificar las mutaciones basadas en donde ella está situada en el “retrato” de BAF. La extracción de complejos de BAF de las células humanas era un reto enorme: “ideamos una nueva manera de purificar estos complejos - tardó años,” ella dice.

BAF es una de varias “máquinas moleculares” que regulen la expresión de genes en células modificando cromatina, una substancia integrada por la DNA y la proteína. La cromatina empaqueta el cabo largo de la DNA que contiene genes en unidades condensadas.

Una célula contiene cientos de miles de complejos de cromatina-modificación, cuyo BAF es un tipo. Las mutaciones en BAF, mientras que no alteran la clave de la DNA de genes para causar el cáncer, rompen topología y accesibilidad de la DNA, llevando a la expresión génica aberrante y al incremento de tumores malos.

Usando varias nuevas herramientas analíticas potentes en la combinación, los investigadores produjeron un modelo de la estructura del complejo de BAF como un complejo aislado y en la forma BAF toma cuando ata a los nucleosomes - carrete-como las unidades de la cromatina alrededor de las cuales se hieren los segmentos de la DNA. El atar a los nucleosomes es necesario para que los complejos de BAF remodelen cromatina e influencien la expresión génica.

Una de las herramientas más nuevas y más útiles los investigadores usados para obtener la estructura del salto de BAF a los nucleosomes se llama cryo-EM, una forma de la microscopia electrónica que pueda crear modelos de alta resolución de moléculas en su ambiente nativo, y que los científicos digan están revolucionando el campo de la biología estructural. Los reveladores del cryo-EM ganaron un Premio Nobel En 2017.

En este caso, los complejos humanos de BAF eran demasiado heterogéneos y flexibles para que el método solamente produzca una estructura de alta resolución, pero cuando estaba emparejada con dos otros métodos, conocidos como la espectrometría de masa de la interconexión y homología que modelaban, la conectividad estructural entre las subunidades se ponía más de manifiesto.

Kadoch y sus colegas denuncian que el complejo de BAF está compuesto de tres módulos que formen una forma de “C” y aprieten el nucleosome en lados opuestos como la C-abrazadera de un carpintero esperen pedazos de madera junta.

Descubrieron que las dos regiones del BAF estructuran que la mordaza el nucleosome es “sitios calientes” donde las mutaciones cancerígenas ocurren y utilizó con frecuencia experimentos para mostrar cómo las mutaciones rompen la regla normal de la cromatina por los complejos de BAF.

El grupo también encontró otras situaciones dentro del complejo en cuanto a donde las mutaciones sabidas del cáncer, contenidas en una base de datos conocida como CÓSMICO (el catálogo de mutaciones somáticas en cáncer), “se agrupan estructural” y resuelto sus funciones.

La correspondencia de tales mutaciones en la estructura del BAF complejo y la comprensión de su impacto funcional ha seguido siendo un comandante, meta incumplida del campo at large por décadas. Esto marca el principio de una era en la cual poder “agrupar funcionalmente” las mutaciones que definen características específicas del tumor e informan a oportunidades terapéuticas.”

Cigall Kadoch, doctorado, Dana-Farber Cancer Institute

Source:
Journal reference:

Mashtalir, N., et al. (2020) A Structural Model of the Endogenous Human BAF Complex Informs Disease Mechanisms. Cell. doi.org/ 10.1016/j.cell.2020.09.051.