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O estudo oferece a introspecção nova nos mecanismos moleculars que permitem que os parasita de malária espalhem a doença

A introspecção nova nos mecanismos moleculars que permitem que os parasita de malária se movam e na doença da propagação dentro de seus anfitriões tem sido publicada hoje no jornal do eLife do aberto-acesso.

O movimento e a infectividade do falciparum do Plasmodium do parasita, e finalmente sua capacidade espalhar a malária entre seres humanos, confiam em um grande complexo molecular chamado o glideosome.

Os resultados novos fornecem um modelo para o projecto dos tratamentos antimaláricos futuros que visam o motor glideosome e os elementos que o regulam.

Os parasita do género Plasmodium, incluindo o falciparum o mais mortal do Plasmodium da espécie, são responsáveis para meio milhão mortes da malária todos os anos. Porque estes parasita se estão tornando resistentes às terapias artemisinin-baseadas actuais, há uns esforços significativos para desenvolver vacinas novas e tratamentos preventivos.

“Isto é especialmente crucial desde que as alterações climáticas ameaçam aumentar o alcance dos anófeles que os mosquitos que levam os parasita,” dizem o autor principal Dihia Moussaoui, um aluno de doutoramento no curie de Institut, universidade de Sorbonne, CNRS, Paris, França. “Nós quisemos tomar um olhar mais profundo nos mecanismos moleculars que permitem estes parasita de se mover entre as pilhas de seus anfitriões a fim identificar alvos novos potenciais para intervenções.”

O núcleo do glideosome em parasita do Plasmodium caracteriza um motor essencial do Myosin A (PfMyoA) - um alvo preliminar para drogas actuais contra a malária. PfMyoA é uma molécula crítica no ciclo de vida do parasita, em parte porque põe a mobilidade rápida necessário para o parasita motile esporo-como a fase. A molécula tem um domínio globular conservado do motor e um braço de alavanca que ligue duas “correntes claras” das moléculas, do PfELC e do MTIP.

Em seu estudo, Moussaoui e o curie de Institut team, em colaboração com o laboratório de Trybus na universidade de Vermont, E.U., capturaram as primeiras estruturas do raio X do motor completo de PfMyoA em dois estados de seu ciclo de motor no falciparum do Plasmodium.

Seu trabalho revelou que uma escorva original do braço de alavanca de PfMyoA resulta das interacções específicas do domínio do braço/motor de alavanca, permitindo um powerstroke maior aumentar a velocidade do movimento.

O braço de alavanca contem tipicamente as seqüências de ácido aminado chamadas os motivos de Q.I. que ligam correntes claras moleculars. Em PfMyoA, o primeiro motivo do Q.I. e o PfELC que lhe liga são tão degenerate em sua seqüência que a existência de uma corrente clara essencial estêve reconhecida somente em estudos recentes.

A análise mais aprofundada das estruturas do raio X pela equipe mostrou que PfELC é essencial para a invasão de glóbulos vermelhos pelo falciparum do Plasmodium e é um elo mais fraco no conjunto da inteiramente - glideosome funcional, fornecendo um segundo alvo novo para antimaláricos.

As estruturas descritas aqui fornecem um modelo preciso projetando as drogas que poderiam visar a actividade completo do emperramento de PfELC ou de motor de PfMyoA. Tais tratamentos diminuiriam a função glideosome, impedindo a mobilidade da fase infecciosa dos parasita do Plasmodium no máximo de seu ciclo de vida e impedindo desse modo a revelação da doença.”

Anne Houdusse, estuda o autor e o líder da equipa superiores, Curie Institute

Source:
Journal reference:

Moussaoui, D., et al. (2020) Full-length Plasmodium falciparum myosin A and essential light chain PfELC structures provide new anti-malarial targets. eLife. doi.org/10.7554/eLife.60581.