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La mutation de D614G dans SARS-CoV-2 augmente la forme physique et le pouvoir infectant viraux

Le coronavirus respiratoire aigu sévère 2 (SARS-CoV-2) appartient à la famille de bêta-coronavirus.  Coronaviruses sont positif-sens, virus ARN monocatenaires, et ont un des plus grands génomes parmi des virus ARN.

Hors des 7 coronaviruses connus qui ont les êtres humains infectés jusqu'ici, 4 (HCov-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, CoV-HKU1) peuvent entraîner des symptômes respiratoires saisonniers et doux dans les personnes en bonne santé. En revanche, des coronavirus respiratoires du syndrome de SARS-CoV-1 et de Moyen-Orient (MERS-CoV) sont étroitement liés à SARS-CoV-2 et ont entraîné le radar à ouverture synthétique 2002-2003 et 2012 épidémies de MERS, respectivement. La maladie actuelle de coronavirus de 2019 pandémies (COVID-19) est une urgence globale de santé publique avec plus de 38 millions de cas et 1,08 millions de morts mondiaux jusqu'à présent.

SARS-CoV-2 la glycoprotéine de la pointe (s)

La surface du virus SARS-CoV-2 a une glycoprotéine de la pointe (s), qui est une grande glycoprotéine homo-trimeric qui forme une tête sur la surface de capsid de virus. Chaque protomer de S est encore divisé en deux domaines - S1 et S2 - qui sont délimités par un site de clivage de furin. Le domaine S1 est responsable de la reconnaissance et du grippement au récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) dans la cellule hôte. En même temps, le domaine S2 dirige la fusion des membranes virales et de cellule hôte et subit également les modifications conformationnelles cruciales sur le clivage de furin.

Les études précédentes ont eu rapporté le rôle central de la dynamique récepteur-grippante (RBD) de domaine de domaine entre « fermé » et « pour ouvrir » les conformations pour la reconnaissance et le grippement au récepteur ACE2 de la cellule hôte. Ainsi, la protéine de S de SARS-CoV-2 est l'objectif de la plupart des efforts de mise au point de vaccin pour maîtriser la pandémie COVID-19.

Représentation de l
Représentation de l'ectodomain trimeric de la pointe SARS-CoV-2 avec un RBD-up dans une conformation de prefusion (identification 6VSB d'APB). Le domaine S1 sur un protomer de RBD-down est montré en tant que surface moléculaire vert pâle tandis que le domaine S2 est montré en rouge pâle. Les sous-domaines sur un protomer de RBD-up sont colorés selon la Commission A sur un tableau de bande. Chaque vignette correspondent à la doublure de régions de pointe et sont mises en valeur en rouge sur la structure trimeric (K986P-V987P, D614G et le site de clivage de protéase de furin).

Mutation de D614G de la glycoprotéine de S

En dépit d'un taux de mutation inférieur du SARS-CoV-2, des virus mutés avec le remplacement de D614G dans la protéine de S ont été isolés tôt dans la pandémie et sont maintenant la forme la plus dominante de SARS-CoV-2 mondial. La mutation de D614G de la glycoprotéine de S a été liée au plus grand pouvoir infectant du virus dans beaucoup d'études. les structures de la microscopie de Cryo-électron (cryo-FIN DE SUPPORT) de l'ectodomain de protéine de S prouve que D614 est un résidu extérieur autour du site de clivage de furin.

« La mutation de D614G de la protéine de S a été associée dans de nombreux états à la plus grande forme physique ou pouvoir infectant du virus. »

Les chercheurs du duc Human Vaccine Institute et Duke University, Durham OR, Etats-Unis, ont récent analysé la mutation de D614G dans SARS-CoV-2 dans le cadre d'un élément d'ectodomain du soluble S. Leur étude a été publiée dans le bioRxiv* de serveur de prétirage.

Ils ont exécuté Cryo-FIN DE SUPPORT, protéolyse, et des expériences d'antigénicité et dynamique conformationnelle modifiée trouvée que cela a menée au rendement amélioré de clivage de furin de la variante G614. D'ailleurs, le clivage de furin a changé la dynamique conformationnelle du RBD dans l'ectodomain de G614 S. Ceci explique un effet allostérique sur la dynamique de RBD provoquée par des changements de la région SD2. Cette région renferme le site ainsi que le résidu 614 de clivage de furin.

La dynamique conformationnelle de pointe et l'allostérie de SARS-CoV-2 ont pu faciliter le modèle vaccinique

Dans cette étude, les chercheurs ont recensé SD2 le domaine dans la protéine de S de SARS-CoV-2 comme attache conformationnelle dans l'espace entremêlée entre 2 régions hautement mobiles, alors que lui-même étant relativement invariables dans la conformation. Les découvertes proposent un rôle pour le domaine SD2 en évitant le déclenchement prématuré dans la protéine de SARS-CoV-2 S et dans d'autres événements en aval de clavette tels que l'engagement du récepteur ACE2 et le clivage de la protéase TMPRSS2.

En plus de la mutation de D614G, le sous-domaine SD2 a également le site de clivage de furin. Le clivage de Furin est un pas important pour la protéine de S et est essentiel pour le viral infection ainsi que la boîte de vitesses. Selon l'équipe, leur étude fournit la preuve que la mutation de D614G augmente la susceptibilité de l'ectodomain de SARS-CoV-2 S au clivage de furin, de ce fait améliorant la possibilité qu'elle augmente la forme physique et le transmissibility des virus avec la mutation de D614G.

Selon les chercheurs, ils pouvaient prouver que les ectodomains de S de SARS-CoV-2 avec ou sans le K986P, mutations de V987P ont eu les structures, la stabilité, et l'antigénicité assimilées.  En outre, les structures cryo-FIN DE SUPPORT ont montré que l'effet allostérique qui change à la jonction S1/S2 ayez sur la dynamique de RBD. Ainsi elles prétendent que les résultats de l'enquête expliquent la dynamique de pointe et l'allostérie conformationnelles du virus SARS-CoV-2 et pourraient avoir des implications significatives pour le développement d'un vaccin pour COVID-19.

« Nous fournissons la preuve dans cette étude que la mutation de D614G améliore la susceptibilité de l'ectodomain de SARS-CoV-2 S au clivage de furin, de ce fait soulevant la possibilité que c'est un contributeur à la plus grands forme physique et transmissibility des isolats de D614G. »

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Susha Cheriyedath

Written by

Susha Cheriyedath

Susha has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree in Chemistry and Master of Science (M.Sc) degree in Biochemistry from the University of Calicut, India. She always had a keen interest in medical and health science. As part of her masters degree, she specialized in Biochemistry, with an emphasis on Microbiology, Physiology, Biotechnology, and Nutrition. In her spare time, she loves to cook up a storm in the kitchen with her super-messy baking experiments.

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