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La mutazione di D614G in SARS-CoV-2 aumenta la forma fisica e l'infettività virali

Il coronavirus respiratorio acuto severo 2 (SARS-CoV-2) appartiene alla beta-coronavirus famiglia.  Coronaviruses è positivo-senso, virus a RNA unico incagliati ed ha uno di più grandi genoma fra i virus a RNA.

Dai 7 coronaviruses conosciuti che hanno infettato finora gli esseri umani, 4 (HCov-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, CoV-HKU1) possono causare i sintomi respiratori stagionali e delicati in gente in buona salute. Al contrario, il coronavirus respiratorio della sindrome di Medio Oriente e di SARS-CoV-1 (MERS-CoV) è strettamente connesso a SARS-CoV-2 ed ha causato il SAR 2002-2003 e 2012 epidemie di MERS, rispettivamente. La malattia corrente di coronavirus di 2019 pandemie (COVID-19) è un'emergenza globale di salute pubblica con oltre 38 milione casi e 1,08 milione morti universalmente fin qui.

SARS-CoV-2 la glicoproteina della punta (s)

La superficie del virus SARS-CoV-2 ha una glicoproteina della punta (s), che è una grande glicoproteina omo-trimeric che forma una corona alla superficie del capsid del virus. Ogni protomer di S più ulteriormente è diviso in due domini - S1 e S2 - che sono delimitati da un sito di fenditura di furin. Il dominio S1 è responsabile del riconoscimento e dell'associazione al ricevitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) nella cellula ospite. Allo stesso tempo, il dominio S2 dirige la fusione delle membrane cellulari ospite e virali ed egualmente subisce i cambiamenti conformazionali significativi sopra fenditura di furin.

Gli studi precedenti avevano riferito che il ruolo centrale della dinamica del dominio (RBD) del dominio dell'ricevitore-associazione fra “chiuso„ e “apre„ le conformazioni per il riconoscimento e l'associazione al ricevitore ACE2 della cellula ospite. Quindi, la proteina di S di SARS-CoV-2 è l'obiettivo della maggior parte dei sforzi di sviluppo del vaccino per sottoporre la pandemia COVID-19 a controllo.

Rappresentazione del ectodomain trimeric della punta SARS-CoV-2 con un RBD-up in una conformazione di prefusion (identificazione 6VSB di PDB). Il dominio S1 su un protomer di RBD-down è indicato come superficie molecolare verde pallida mentre il dominio S2 è indicato nel rosso pallido. I sottodomini su un protomer di RBD-up sono colorati secondo il comitato A su un diagramma del nastro. Ogni inserzione corrisponde al sostituto di attore di regioni della punta ed è evidenziata nel rosso sulla struttura trimeric (K986P-V987P, D614G ed il sito di fenditura della proteasi di furin).
Rappresentazione del ectodomain trimeric della punta SARS-CoV-2 con un RBD-up in una conformazione di prefusion (identificazione 6VSB di PDB). Il dominio S1 su un protomer di RBD-down è indicato come superficie molecolare verde pallida mentre il dominio S2 è indicato nel rosso pallido. I sottodomini su un protomer di RBD-up sono colorati secondo il comitato A su un diagramma del nastro. Ogni inserzione corrisponde al sostituto di attore di regioni della punta ed è evidenziata nel rosso sulla struttura trimeric (K986P-V987P, D614G ed il sito di fenditura della proteasi di furin).

Mutazione di D614G della glicoproteina di S

Malgrado una tariffa bassa di mutazione del SARS-CoV-2, i virus mutati con la sostituzione di D614G nella proteina di S sono stati isolati presto nella pandemia e sono ora il modulo più dominante di SARS-CoV-2 universalmente. La mutazione di D614G della glicoproteina di S è stata collegata ad infettività aumentata del virus in molti studi. le strutture di microscopia dell'Cryo-elettrone (cryo-EM) del ectodomain della proteina di S indica che D614 è un residuo di superficie intorno al sito di fenditura di furin.

“La mutazione di D614G della proteina di S è stata associata nei numerosi rapporti con forma fisica o infettività aumentata del virus.„

I ricercatori dal duca Human Vaccine Institute e Duke University, Durham NC, U.S.A., recentemente hanno analizzato la mutazione di D614G in SARS-CoV-2 nel contesto di una costruzione solubile del ectodomain di S. Il loro studio è stato pubblicato nel bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare.

Hanno eseguito il Cryo-EM, proteolisi ed esperimenti di antigenicità e dinamica che conformazionale alterata trovata quello piombo a risparmio di temi migliorato di fenditura di furin della variante G614. Inoltre, la fenditura di furin ha cambiato la dinamica conformazionale del RBD nel ectodomain di G614 S. Ciò dimostra un effetto allosteric sulla dinamica di RBD causata dai cambiamenti nella regione SD2. Questa regione alloggia il sito di fenditura di furin come pure il residuo 614.

La dinamica della punta e l'allosteria conformazionali di SARS-CoV-2 hanno potuto aiutare la progettazione vaccino

In questo studio, i ricercatori hanno identificato SD2 il dominio nella proteina di S di SARS-CoV-2 come ancora conformazionale nello spazio sparpagliata fra 2 regioni altamente mobili, mentre stesso essendo relativamente invarianti nella conformazione. I risultati suggeriscono un ruolo per il dominio SD2 nell'impedire l'avviamento prematuro nella proteina di SARS-CoV-2 S ed in altri eventi a valle di tasto quali l'impegno del ricevitore ACE2 e la fenditura della proteasi TMPRSS2.

Oltre alla mutazione di D614G, il sottodominio SD2 egualmente ha il sito di fenditura di furin. La fenditura di Furin è un punto significativo per la proteina di S ed è essenziale per l'infezione virale come pure la trasmissione. Secondo il gruppo, il loro studio fornisce la prova che la mutazione di D614G aumenta la predisposizione del ectodomain di SARS-CoV-2 S a fenditura di furin, così migliorando la possibilità che aumenta la forma fisica ed il transmissibility dei virus con la mutazione di D614G.

Secondo i ricercatori, potevano indicare che i ectodomains di SARS-CoV-2 con o senza il K986P, mutazioni di S di V987P hanno avuti le simili strutture, stabilità ed antigenicità.  Inoltre, le strutture cryo-EM hanno mostrato che l'effetto allosteric che cambia alla giunzione S1/S2 abbia sulla dinamica di RBD. Così sostengono che i risultati dello studio spiegano la dinamica della punta e l'allosteria conformazionali del virus SARS-CoV-2 e potrebbero avere implicazioni significative per lo sviluppo di un vaccino per COVID-19.

“Forniamo la prova in questo studio che la mutazione di D614G migliora la predisposizione del ectodomain di SARS-CoV-2 S a fenditura di furin, così sollevando la possibilità che questo è un contributore a forma fisica ed a transmissibility aumentati degli isolati di D614G.„

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Susha Cheriyedath

Written by

Susha Cheriyedath

Susha has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree in Chemistry and Master of Science (M.Sc) degree in Biochemistry from the University of Calicut, India. She always had a keen interest in medical and health science. As part of her masters degree, she specialized in Biochemistry, with an emphasis on Microbiology, Physiology, Biotechnology, and Nutrition. In her spare time, she loves to cook up a storm in the kitchen with her super-messy baking experiments.

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