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A mutação de D614G em SARS-CoV-2 aumenta a aptidão viral e a infectividade

O coronavirus respiratório agudo severo 2 (SARS-CoV-2) pertence à beta-coronavirus família.  Coronaviruses é positivo-sentido, vírus único-encalhados do RNA, e tem um dos genomas os maiores entre vírus do RNA.

Fora dos 7 coronaviruses conhecidos que têm contaminado seres humanos até agora, 4 (HCov-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, CoV-HKU1) podem causar sintomas respiratórios sazonais, suaves em povos saudáveis. Ao contrário, o coronavirus respiratório da síndrome de SARS-CoV-1 e de Médio Oriente (MERS-CoV) é estreitamente relacionado a SARS-CoV-2 e causou o SARS 2002-2003 e 2012 epidemias de MERS, respectivamente. A doença actual do coronavirus de 2019 pandemias (COVID-19) é uma emergência global da saúde pública com sobre 38 milhão casos e 1,08 milhão mortes no mundo inteiro até agora.

SARS-CoV-2 a glicoproteína do ponto (s)

A superfície do vírus SARS-CoV-2 tem uma glicoproteína do ponto (s), que seja uma grande glicoproteína homo-trimeric que forme uma coroa na superfície do capsid do vírus. Cada protomer de S é dividido mais em dois domínios - S1 e S2 - que são delimitados por um local da segmentação do furin. O domínio S1 é responsável para o reconhecimento e o emperramento ao receptor deconversão da enzima 2 (ACE2) na pilha de anfitrião. Ao mesmo tempo, o domínio S2 dirige a fusão das membranas viral e do anfitrião de pilha e igualmente submete-se a mudanças conformational significativas em cima da segmentação do furin.

Os estudos precedentes tinham relatado que o papel fundamental da dinâmica receptor-obrigatória (RBD) do domínio do domínio entre “fechado” e “abre” conformações para o reconhecimento e emperramento ao receptor ACE2 da pilha de anfitrião. Assim, a proteína de S de SARS-CoV-2 é o alvo da maioria de esforços de revelação vacinal para trazer a pandemia COVID-19 sob o controle.

Representação do ectodomain trimeric do ponto SARS-CoV-2 com um RBD-up em uma conformação do prefusion (identificação 6VSB do PDB). O domínio S1 em um protomer de RBD-down está mostrado como pálido - superfície molecular verde quando o domínio S2 for mostrado no vermelho pálido. Os subdomínios em um protomer de RBD-up são coloridos de acordo com o painel A em um diagrama da fita. Cada inserir corresponde ao suplente das regiões do ponto e é destacado no vermelho na estrutura trimeric (K986P-V987P, D614G e o local da segmentação do protease do furin).
Representação do ectodomain trimeric do ponto SARS-CoV-2 com um RBD-up em uma conformação do prefusion (identificação 6VSB do PDB). O domínio S1 em um protomer de RBD-down está mostrado como pálido - superfície molecular verde quando o domínio S2 for mostrado no vermelho pálido. Os subdomínios em um protomer de RBD-up são coloridos de acordo com o painel A em um diagrama da fita. Cada inserir corresponde ao suplente das regiões do ponto e é destacado no vermelho na estrutura trimeric (K986P-V987P, D614G e o local da segmentação do protease do furin).

Mutação de D614G da glicoproteína de S

Apesar de uma baixa taxa da mutação do SARS-CoV-2, os vírus transformados com substituição de D614G na proteína de S foram isolados cedo na pandemia e são agora o formulário o mais dominante de SARS-CoV-2 no mundo inteiro. A mutação de D614G da glicoproteína de S foi ligada à infectividade aumentada do vírus em muitos estudos. as estruturas da microscopia do Cryo-elétron (cryo-EM) do ectodomain da proteína de S mostram que D614 é um resíduo de superfície em torno do local da segmentação do furin.

“A mutação de D614G da proteína de S foi associada em relatórios numerosos com a aptidão ou a infectividade aumentada do vírus.”

Os pesquisadores do duque Humano Vacina Instituto e Duke University, Durham NC, EUA, analisaram recentemente a mutação de D614G em SARS-CoV-2 no contexto de uma construção solúvel do ectodomain de S. Seu estudo foi publicado no bioRxiv* do server da pré-impressão.

Executaram Cryo-EM, proteolysis, e experiências da antigenitura e dinâmica que conformational alterada encontrada isso conduziu à eficiência aumentada da segmentação do furin da variação G614. Além disso, a segmentação do furin mudou a dinâmica conformational do RBD no ectodomain de G614 S. Isto demonstra um efeito allosteric na dinâmica de RBD causada por mudanças na região SD2. Esta região abriga o local da segmentação do furin assim como o resíduo 614.

A dinâmica do ponto e o allostery conformational de SARS-CoV-2 podiam ajudar ao projecto vacinal

Neste estudo, os pesquisadores identificaram SD2 o domínio na proteína de S de SARS-CoV-2 como uma âncora conformational intercalada espacial entre 2 regiões altamente móveis, quando próprio sendo relativamente invariant na conformação. Os resultados sugerem um papel para o domínio SD2 em impedir a provocação prematura na proteína de SARS-CoV-2 S e em outros eventos a jusante da chave tais como o acoplamento do receptor ACE2 e a segmentação do protease TMPRSS2.

Além do que a mutação de D614G, o subdomínio SD2 igualmente tem o local da segmentação do furin. A segmentação de Furin é uma etapa significativa para a proteína de S e é essencial para a infecção viral assim como a transmissão. De acordo com a equipe, seu estudo fornece a evidência que a mutação de D614G aumenta a susceptibilidade do ectodomain de SARS-CoV-2 S à segmentação do furin, assim aumentando a possibilidade que aumenta a aptidão e o transmissibility dos vírus com a mutação de D614G.

De acordo com os pesquisadores, podiam mostrar que os ectodomains de SARS-CoV-2 com ou sem o K986P, mutações de S de V987P tiveram estruturas, a estabilidade, e a antigenitura similares.  Também, as estruturas cryo-EM mostraram que o efeito allosteric que muda na junção S1/S2 tenha na dinâmica de RBD. Assim reivindicam que os resultados do estudo explicam a dinâmica do ponto e o allostery conformational do vírus SARS-CoV-2 e poderiam ter implicações significativas para a revelação de uma vacina para COVID-19.

“Nós fornecemos a evidência neste estudo que a mutação de D614G aumenta a susceptibilidade do ectodomain de SARS-CoV-2 S à segmentação do furin, assim levantando a possibilidade que este é um contribuinte à aptidão e ao transmissibility aumentados de isolados de D614G.”

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Susha Cheriyedath

Written by

Susha Cheriyedath

Susha has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree in Chemistry and Master of Science (M.Sc) degree in Biochemistry from the University of Calicut, India. She always had a keen interest in medical and health science. As part of her masters degree, she specialized in Biochemistry, with an emphasis on Microbiology, Physiology, Biotechnology, and Nutrition. In her spare time, she loves to cook up a storm in the kitchen with her super-messy baking experiments.

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