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La mutación de D614G en SARS-CoV-2 aumenta aptitud física y contagiosidad virales

El coronavirus respiratorio agudo severo 2 (SARS-CoV-2) pertenece a la familia beta-coronavirus.  Coronaviruses es positivo-sentido, virus de una sola fila del ARN, y tiene uno de los genomas más grandes entre virus del ARN.

Fuera de los 7 coronaviruses sabidos que han infectado a seres humanos hasta ahora, 4 (HCov-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, CoV-HKU1) pueden causar síntomas respiratorios estacionales, suaves en gente sana. En cambio, el coronavirus respiratorio del síndrome de SARS-CoV-1 y de Oriente Medio (MERS-CoV) está estrechamente vinculado a SARS-CoV-2 y ha causado el SARS 2002-2003 y 2012 epidemias de MERS, respectivamente. La enfermedad actual del coronavirus de 2019 pandémicos (COVID-19) es una emergencia global de la salud pública con sobre 38 millones de casos y 1,08 millones de muertes por todo el mundo hasta la fecha.

SARS-CoV-2 la glicoproteína del pico (s)

La superficie del virus SARS-CoV-2 tiene una glicoproteína del pico (s), que es una glicoproteína homo-trímera grande que forma una corona en la superficie del capsid del virus. Cada protomer de S se divide más a fondo en dos dominios - S1 y S2 - que son demarcados por un sitio de la hendidura del furin. El dominio S1 es responsable del reconocimiento y del atascamiento al receptor de la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2) en la célula huesped. Al mismo tiempo, el dominio S2 dirige la fusión de las membranas de la célula huesped viral y y también experimenta cambios conformacionales importantes sobre hendidura del furin.

Los estudios anteriores habían denunciado que el papel fundamental de la dinámica receptor-obligatoria (RBD) del dominio del dominio entre “cerrado” y “abre” las conformaciones para el reconocimiento y el atascamiento en el receptor ACE2 de la célula huesped. Así, la proteína de S de SARS-CoV-2 es el objetivo de la mayoría de los esfuerzos de revelado vaccíneo de traer el pandémico COVID-19 bajo mando.

Representación del ectodomain trímero del pico SARS-CoV-2 con un RBD-up en una conformación del prefusion (identificación 6VSB del PDB). El dominio S1 en un protomer de RBD-down se muestra como pálido - superficie molecular verde mientras que el dominio S2 se muestra en rojo pálido. Los subdomains en un protomer de RBD-up se colorean según el panel A en un diagrama de la cinta. Cada inserción corresponde al suplente de las regiones del pico y se destaca en rojo en la estructura trímera (K986P-V987P, D614G y el sitio de la hendidura de la proteasa del furin).
Representación del ectodomain trímero del pico SARS-CoV-2 con un RBD-up en una conformación del prefusion (identificación 6VSB del PDB). El dominio S1 en un protomer de RBD-down se muestra como pálido - superficie molecular verde mientras que el dominio S2 se muestra en rojo pálido. Los subdomains en un protomer de RBD-up se colorean según el panel A en un diagrama de la cinta. Cada inserción corresponde al suplente de las regiones del pico y se destaca en rojo en la estructura trímera (K986P-V987P, D614G y el sitio de la hendidura de la proteasa del furin).

Mutación de D614G de la glicoproteína de S

A pesar de un índice inferior de la mutación del SARS-CoV-2, los virus transformados con la substitución de D614G en la proteína de S fueron aislados temprano en el pandémico y ahora son la forma más dominante de SARS-CoV-2 por todo el mundo. La mutación de D614G de la glicoproteína de S se ha conectado a la contagiosidad creciente del virus en muchos estudios. las estructuras de la microscopia del Cryo-electrón (cryo-EM) del ectodomain de la proteína de S muestran que D614 es un residuo superficial alrededor del sitio de la hendidura del furin.

“La mutación de D614G de la proteína de S se ha asociado en partes numerosos a aptitud física o a la contagiosidad creciente del virus.”

Los investigadores del duque Human Vaccine Institute y Duke University, Durham NC, los E.E.U.U., analizaban recientemente la mutación de D614G en SARS-CoV-2 en el contexto de una construcción soluble del ectodomain de S. Su estudio se ha publicado en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar.

Realizaron Cryo-EM, proteólisis, y los experimentos de la antigenicidad y dinámica conformacional alterada encontrada que eso llevó a la eficiencia aumentada de la hendidura del furin de la variante G614. Por otra parte, la hendidura del furin cambió la dinámica conformacional del RBD en el ectodomain de G614 S. Esto demuestra un efecto alostérico sobre la dinámica de RBD causada por los cambios en la región SD2. Esta región contiene el sitio así como el residuo 614 de la hendidura del furin.

La dinámica del pico y el alosterismo conformacionales de SARS-CoV-2 podían ayudar a diseño vaccíneo

En este estudio, los investigadores determinaron SD2 el dominio en la proteína de S de SARS-CoV-2 como ancla conformacional espacial entremezclada entre 2 regiones altamente movibles, mientras que sí mismo siendo relativamente invariantes en la conformación. Las conclusión sugieren un papel del dominio SD2 en la prevención de accionar prematuro en la proteína de SARS-CoV-2 S y en otras acciones rio abajo de la llave tales como combate del receptor ACE2 y hendidura de la proteasa TMPRSS2.

Además de la mutación de D614G, el subdomain SD2 también tiene el sitio de la hendidura del furin. La hendidura de Furin es un paso importante para la proteína de S y es esencial para la infección viral así como la transmisión. Según las personas, su estudio proporciona pruebas que la mutación de D614G aumenta la susceptibilidad del ectodomain de SARS-CoV-2 S a la hendidura del furin, así aumentando la posibilidad que aumenta aptitud física y la transmisibilidad de virus con la mutación de D614G.

Según los investigadores, podían mostrar que los ectodomains de SARS-CoV-2 con o sin el K986P, mutaciones de S de V987P tenían las estructuras, estabilidad, y antigenicidad similares.  También, las estructuras cryo-EM mostraron que el efecto alostérico que cambia en la unión S1/S2 tenga en dinámica de RBD. Así demandan que los resultados del estudio explican la dinámica del pico y el alosterismo conformacionales del virus SARS-CoV-2 y podrían tener implicaciones importantes para el revelado de una vacuna para COVID-19.

“Proporcionamos pruebas en este estudio que la mutación de D614G aumenta la susceptibilidad del ectodomain de SARS-CoV-2 S a la hendidura del furin, así mencionando la posibilidad que esto es un contribuidor a la aptitud física y a la transmisibilidad crecientes de los aislantes de D614G.”

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Susha Cheriyedath

Written by

Susha Cheriyedath

Susha has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree in Chemistry and Master of Science (M.Sc) degree in Biochemistry from the University of Calicut, India. She always had a keen interest in medical and health science. As part of her masters degree, she specialized in Biochemistry, with an emphasis on Microbiology, Physiology, Biotechnology, and Nutrition. In her spare time, she loves to cook up a storm in the kitchen with her super-messy baking experiments.

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