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La proteina della punta SARS-CoV-2 avvia le vie di segnalazione delle cellule in celle vascolari del polmone

Un nuovo studio pubblicato sul bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nell'ottobre 2020 indica che le celle vascolari nel tessuto polmonare cominciano a secernere i fattori di crescita di segnalazione una volta esposte appena alla proteina della punta del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo, senza il resto delle componenti virali. Poiché questo meccanismo di segnalazione potenzialmente è collegato ai risultati peggiori in questa circostanza, questi risultati potrebbero indicare i nuovi obiettivi per lo sviluppo degli agenti terapeutici.

La ricerca più iniziale indica che i pazienti con COVID-19 possono soffrire da danno ai polmoni e cardiovascolare. La maggior parte delle persone sviluppano i sintomi respiratori ed in una minoranza importante, la polmonite severa e la sindrome di emergenza respiratoria acuta (ARDS) sono i risultati. Tuttavia, gli anziani e quelli con una malattia preesistente dell'apparato cardiovascolare sono peculiare ad alto rischio per COVID-19 severo e critico.

Lo studio corrente tenta di mettere più in evidenza come il virus realmente pregiudica questi organi. La proteina della punta è considerata come chiave a permettere al virus di entrare nella cellula ospite, impegnantesi con l'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2). Ha due sottounità, lo S1 che contiene il dominio dell'ricevitore-associazione ACE2 (RBD) e lo S2, che media la fusione della membrana fra il virus e la cellula ospite per permettere all'interiorizzazione del virus dopo il collegamento.

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l'immagine del microscopio elettronico a scansione mostra SARS-CoV-2 (giallo) - anche conosciuto come 2019-nCoV, il virus che causa COVID-19-isolated da un paziente negli Stati Uniti, emergente dalla superficie delle celle (blu/rosa) coltivate in laboratorio. L'immagine ha catturato e colorized ai laboratori della montagna rocciosa di NIAID (RML) a Hamilton, Montana. Credito: NIAID

La proteina della punta in isolamento attiva la segnalazione della cellula umana

I ricercatori qui mostrano quello il contrario a che cosa è creduto comunemente, la proteina della punta da solo è adeguati per la segnalazione delle cellule nel host umano. Ciò può indicare un nuovo meccanismo con cui il virus pregiudica le cellule ospiti. Il primo punto era di esporre le celle di muscolo liscio umane dell'arteria polmonare all'sottounità S1 per i periodi varianti. Hanno trovato che a 10 ng/ml, ha avviato transitoriamente la fosforilazione di MEK, alzando a 10 minuti.

Ciò ha indicato la possibilità che questo è un evento di segnalazione delle cellule in risposta all'associazione del ricevitore, data la risposta immediata. La stessa risposta è stata trovata in celle endoteliali dall'arteria polmonare umana. Nessuna altra via è stata attivata.

Una volta ripetuto sulle celle di muscolo liscio dell'arteria polmonare del ratto, l'esperimento non riuscito per fornire questo risultato, invece causando una riduzione della fosforilazione che è stata osservata da successivamente fin 10 minuti ed è stata sostenuta per un'ora o di più.

I ricercatori poi hanno pretrattato le celle di muscolo liscio umane dell'arteria polmonare con l'anticorpo ACE2, impedente l'associazione della proteina successivamente presentata della punta al ricevitore ACE2. Ciò ha assicurato che l'ultimo fosse occupato soltanto dall'anticorpo, ma con lo stesso risultato - l'attivazione del MEK - mentre la proteina virale della punta non è riuscito ad amplificare questo segnale affatto più ulteriormente. Ciò indica che questo è un evento ricevitore-mediato specifico.

Il dominio di RBD da solo non è sufficiente per attivare la segnalazione delle cellule

I ricercatori poi hanno esaminato il ruolo dell'associazione di RBD. Ciò non è riuscito a produrre l'attivazione in assenza dell'sottounità integrale S1. Ciò può suggerire la necessità di legare altre regioni della punta al ricevitore per la cella che segnala per essere iniziato.

Le pareti vascolari polmonari sono ispessite in pazienti COVID-19

I ricercatori hanno trovato che le imbarcazioni polmonari sono state ispessite in pazienti che sono morto di COVID-19. I cambiamenti erano dovuti principalmente ai media del tunica che si ispessiscono. Le imbarcazioni hanno teso a fondersi con il parenchima polmonare intorno loro, mentre le celle di muscolo liscio dei media del tunica delle arterie sono state ingrandette. I loro nuclei e vacuoli ingrandetti sono chiaramente osservabili.

I pazienti che sono morto di influenza H1N1 non mostrano questi cambiamenti. Infatti, lo spessore della parete delle arterie polmonari è μm ~7 in questi pazienti confrontati ~15 a μm in pazienti COVID-19 - un aumento di duplice eccessivo. Ciò provoca una limitazione del lumen arterioso polmonare negli ultimi.

Versione obbligatoria di grilletti della punta dei fattori di crescita

I risultati che la proteina della punta da solo può indurre le vie deleterie di segnalazione delle cellule ad essere attivato nel muscolo liscio e nell'endotelio del sistema vascolare polmonare indica l'effetto dell'infezione nella promozione la crescita delle cellule e della replica di SARS-CoV-2.

L'omissione del RBD di fornire risultati simili indica che possibilmente la segnalazione delle cellule è una risposta specifica all'associazione di RBD oltre ad altre regioni dell'sottounità S1, per produrre un evento specifico di trasduzione del segnale delle cellule. Ciò provoca l'induzione della crescita e non è appena il risultato dell'associazione non specifica al ricevitore della membrana.

Il ricevitore ACE2 è compreso in questo evento di trasduzione, ma il legame dell'anticorpo ACE2 è sufficiente per iniziare la segnalazione delle cellule e non appena l'associazione dell'sottounità S1. L'anticorpo può probabilmente limitare a ed inibito l'associazione RBD-ACE2 o la segnalazione delle cellule che è stata iniziata quando l'anticorpo ha occupato il ricevitore ACE2 può causare una riduzione degli effetti della punta legare in un secondo momento. Infatti, la segnalazione punta-mediata può accadere bene tramite un ricevitore separato.

In celle dell'arteria polmonare del ratto, la via di MEK/ERK non è stata attivata dopo l'associazione della proteina della punta. Ciò può spiegare come gli esseri umani sono influenzati particolarmente severamente dal virus. Sembra quella come il neuromedin riferito più in anticipo dei leganti e il neurolysin, la proteina della punta SARS-CoV-2 può anche causare la defosforilazione del MEK.

Implicazioni ed orientamenti futuri

Il tributo pesante di COVID-19 nell'anziano e debole non può essere appena a causa dell'infezione virale delle cellule ospiti, ma dovuto l'attivazione delle vie di segnalazione delle cellule, come è stato dimostrato qui.

I ricercatori suppongono, “cella che proteina-mediata punta SARS-CoV-2 la segnalazione promuove l'iperplasia e/o l'ipertrofia del muscolo liscio vascolare e delle celle endoteliali, contribuenti ai risultati cardiovascolari complessi in COVID-19.„

Più lavoro sarà richiesto per spiegare come questo funziona e per sviluppare i migliori trattamenti.

Un'implicazione più sinistra è che la presenza di ispessimento delle arterie polmonari, possibilmente dovuto ipossia, potrebbe più successivamente piombo ad un elevato rischio di ipertensione arteriosa polmonare e di infarto parte di destra-rivestito dopo il ripristino da COVID-19. Ciò non è veduta con lo scoppio più iniziale di SAR e si permette di suggerire che questa sia una funzionalità veduta soltanto in COVID-19.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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