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A proteína do ponto SARS-CoV-2 provoca caminhos da sinalização da pilha em pilhas vasculares do pulmão

Um estudo novo publicado no bioRxiv* do server da pré-impressão mostra em outubro de 2020 que as pilhas vasculares no tecido de pulmão começam a segregar factores de crescimento da sinalização quando expor apenas à proteína do ponto do coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), sem o resto dos componentes virais. Desde que este mecanismo da sinalização é ligado potencial a uns resultados mais ruins nesta circunstância, estes resultados poderiam indicar alvos novos para a revelação de agentes terapêuticos.

Uma pesquisa mais adiantada mostra que os pacientes com COVID-19 podem sofrer de dano cardiovascular e de pulmão. A maioria de indivíduos desenvolvem sintomas respiratórios, e em uma minoria importante, a pneumonia severa e a síndrome de aflição respiratória aguda (ARDS) são os resultados. Contudo, as pessoas idosas e aquelas com uma doença pre-existente do sistema cardiovascular são peculiar de alto risco para COVID-19 severo e crítico.

O estudo actual tenta jogar mais luz em como o vírus afecta realmente estes órgãos. A proteína do ponto é considerada ser chave a permitir o vírus incorporar a pilha de anfitrião, contratando com a enzima deconversão 2 (ACE2). Tem duas subunidades, o S1 que contem o domínio ACE2 receptor-obrigatório (RBD) e o S2, que negocia a fusão da membrana entre o vírus e a pilha de anfitrião para permitir a internalização do vírus depois do acessório.

a imagem do microscópio de elétron da exploração mostra SARS-CoV-2 (amarelo) - igualmente conhecido como 2019-nCoV, o vírus que causa COVID-19-isolated de um paciente nos E.U., emergindo da superfície das pilhas (azuis/rosa) cultivadas no laboratório. A imagem capturou e colorized em laboratórios da montanha rochosa de NIAID em Hamilton, Montana. Crédito: NIAID
a imagem do microscópio de elétron da exploração mostra SARS-CoV-2 (amarelo) - igualmente conhecido como 2019-nCoV, o vírus que causa COVID-19-isolated de um paciente nos E.U., emergindo da superfície das pilhas (azuis/rosa) cultivadas no laboratório. A imagem capturou e colorized em laboratórios da montanha rochosa de NIAID (RML) em Hamilton, Montana. Crédito: NIAID

A proteína do ponto no isolamento activa a sinalização da pilha humana

Os pesquisadores aqui mostram a isso o contrário ao que é acreditado geralmente, a proteína do ponto apenas são adequados para a sinalização da pilha no anfitrião humano. Isto pode indicar um mecanismo novo por meio de que o vírus afecta as pilhas de anfitrião. A primeira etapa era expr pilhas de músculo liso humanas da artéria pulmonaa à subunidade S1 por épocas de variação. Encontraram que em 10 ng/ml, provocou a fosforilação do MEK transiente, repicando em 10 minutos.

Isto indicou a possibilidade que este é um evento da sinalização da pilha em resposta ao emperramento do receptor, dado a resposta imediata. A mesma resposta foi encontrada em pilhas endothelial da artéria pulmonaa humana. Nenhum outro caminho foi activado.

Quando repetido em pilhas de músculo liso da artéria pulmonaa do rato, a experiência não são produzidos este resultado, em lugar de causando uma redução na fosforilação que foi observada a partir 10 minutos de mais tarde e sustentada por uma hora ou mais.

Os pesquisadores pretreated então as pilhas de músculo liso humanas da artéria pulmonaa com o anticorpo ACE2, impedindo o emperramento da proteína subseqüentemente introduzida do ponto ao receptor ACE2. Isto assegurou-se de que o último estivesse ocupado somente pelo anticorpo, mas com o mesmo resultado - a activação do MEK - quando a proteína viral do ponto não impulsionou este sinal mais. Isto mostra que este é um evento receptor-negociado específico.

O domínio de RBD apenas não é suficiente para activar a sinalização da pilha

Os investigador examinaram então o papel do emperramento de RBD. Isto não produziu a activação na ausência da subunidade S1 completo. Isto pode sugerir a necessidade de ligar outras regiões do ponto ao receptor para a pilha que sinaliza para ser iniciado.

As paredes vasculares pulmonaas são engrossadas nos pacientes COVID-19

Os pesquisadores encontraram que as embarcações pulmonaas estiveram engrossadas nos pacientes que morreram de COVID-19. As mudanças eram devidas principalmente aos media da túnica que engrossam. As embarcações tenderam a fundir com a parênquima pulmonar em torno delas, quando as pilhas de músculo liso dos media da túnica das artérias foram ampliadas. Seus núcleos e vacuoles ampliados são claramente perceptíveis.

Os pacientes que morreram da gripe H1N1 não mostram estas mudanças. De facto, a espessura de parede das artérias pulmonaas é o μm ~7 nestes pacientes comparados ~15 ao μm nos pacientes COVID-19 - um aumento de duplo excedente. Isto conduz a um redução do lúmen arterial pulmonar nos últimos.

Liberação obrigatória dos disparadores do ponto de factores de crescimento

Os resultados que a proteína do ponto apenas pode fazer com que os caminhos deletérios da sinalização da pilha estejam activados no músculo liso e no endothelium do vasculature pulmonar indicam o efeito da infecção em promover o crescimento da pilha e a réplica de SARS-CoV-2.

A falha do RBD produzir resultados semelhantes indica que possivelmente a sinalização da pilha é uma resposta específica ao emperramento de RBD além do que outras regiões da subunidade S1, para produzir um evento específico da transdução do sinal da pilha. Isto conduz a induzir o crescimento e não é apenas o resultado do emperramento não específico ao receptor da membrana.

O receptor ACE2 é envolvido neste evento da transdução, mas o emperramento do anticorpo ACE2 é suficiente para iniciar a sinalização da pilha e não apenas o emperramento da subunidade S1. O anticorpo pode provavelmente ter limitado a e inibido o emperramento RBD-ACE2 ou a sinalização da pilha que foi iniciada quando o anticorpo ocupou o receptor ACE2 pode ter causado uma redução nos efeitos do ponto ligar mais tarde. De facto, a sinalização ponto-negociada pode bem ocorrer através de um receptor separado.

Em pilhas da artéria pulmonaa do rato, o caminho de MEK/ERK não foi activado depois do emperramento da proteína do ponto. Isto pode explicar como os seres humanos são afectados especialmente severamente pelo vírus. Parece aquele como o neuromedin relatado mais adiantado das ligantes e o neurolysin, a proteína do ponto SARS-CoV-2 pode igualmente causar a desfosforilação do MEK.

Implicações e sentidos futuros

O pedágio pesado de COVID-19 no idoso e fraco não pode ser apenas devido à infecção viral de pilhas de anfitrião, mas devido à activação de caminhos da sinalização da pilha, como foi demonstrado aqui.

Os pesquisadores supor, “sinalização proteína-negociada ponto da pilha SARS-CoV-2 promovem a hiperplasia e/ou a hipertrofia do músculo liso vascular e de pilhas endothelial, contribuindo aos resultados cardiovasculares complexos em COVID-19.”

Mais trabalho será exigido para explicar como este trabalha e para desenvolver melhores tratamentos.

Uma implicação mais sinistra é que a presença de engrossamento das artérias pulmonaas, possivelmente devido à hipóxia, poderia mais tarde conduzir a um risco mais alto de hipertensão arterial pulmonaa e de parada cardíaca direito-tomada partido depois da recuperação de COVID-19. Isto não é visto com a manifestação mais adiantada de SARS e pode sugerir que esta seja uma característica vista somente em COVID-19.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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