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La proteína del pico SARS-CoV-2 acciona caminos de la transmisión de señales de la célula en células vasculares del pulmón

Un nuevo estudio publicado en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar muestra en octubre de 2020 que las células vasculares en el tejido pulmonar comienzan a secretar factores de incremento de la transmisión de señales cuando están expuestas apenas a la proteína del pico del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática, sin el descanso de los componentes virales. Puesto que este mecanismo de la transmisión de señales potencialmente se conecta a resultados peores en esta condición, estas conclusión podrían indicar los nuevos objetivos para el revelado de agentes terapéuticos.

La investigación anterior muestra que los pacientes con COVID-19 pueden sufrir de daño cardiovascular y de pulmón. La mayoría de los individuos desarrollan síntomas respiratorios, y en una minoría importante, la pulmonía severa y el síndrome de señal de socorro respiratoria agudo (ARDS) son los resultados. Sin embargo, los ancianos y ésos con una enfermedad preexistente del sistema cardiovascular son peculiar de alto riesgo para COVID-19 severo y crítico.

El estudio actual tentativa lanzar más luz en cómo el virus afecta real a estos órganos. La proteína del pico se considera ser dominante a permitir al virus incorporar la célula huesped, empeñando con la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2). Tiene dos subunidades, el S1 que contiene el dominio receptor-obligatorio ACE2 (RBD) y el S2, que media la fusión de la membrana entre el virus y la célula huesped para habilitar la internalización del virus después de la agregación.

la imagen del microscopio electrónico de exploración muestra SARS-CoV-2 (amarillo) - también conocido como 2019-nCoV, el virus que causa COVID-19-isolated de un paciente en los E.E.U.U., emergiendo de la superficie de las células (azules/festonear) cultivadas en el laboratorio. La imagen capturó y colorized en los laboratorios de la montaña rocosa de NIAID en Hamilton, Montana. Haber: NIAID
la imagen del microscopio electrónico de exploración muestra SARS-CoV-2 (amarillo) - también conocido como 2019-nCoV, el virus que causa COVID-19-isolated de un paciente en los E.E.U.U., emergiendo de la superficie de las células (azules/festonear) cultivadas en el laboratorio. La imagen capturó y colorized en los laboratorios de la montaña rocosa de NIAID (RML) en Hamilton, Montana. Haber: NIAID

La proteína del pico en el aislamiento activa la transmisión de señales de la célula humana

Los investigadores aquí muestran a eso el contrario a qué se cree común, la proteína del pico solamente son adecuados para la transmisión de señales de la célula en el ordenador principal humano. Esto puede indicar un nuevo mecanismo por el que el virus afecte a las células huesped. El primer paso era exponer las células musculares lisas humanas de la arteria pulmonar a la subunidad S1 por épocas diversas. Encontraron que en 10 ng/ml, accionó la fosforilación del MEK transitorio, enarbolando en 10 minutos.

Esto indicó la posibilidad que esto es una acción de la transmisión de señales de la célula en respuesta al atascamiento del receptor, dado la reacción inmediata. La misma reacción fue encontrada en células endoteliales de la arteria pulmonar humana. No se activó ningunos otros caminos.

Cuando está relanzado en las células musculares lisas de la arteria pulmonar de la rata, el experimento no podido para producir este resultado, en lugar causando una reducción en la fosforilación que fue observada ya desde 10 minutos más adelante y sostenida por una hora o más.

Los investigadores entonces pretrataron las células musculares lisas humanas de la arteria pulmonar con el anticuerpo ACE2, previniendo el atascamiento de la proteína posteriormente introducida del pico al receptor ACE2. Esto se aseguró de que este último fuera ocupado solamente por el anticuerpo, pero con el mismo resultado - la activación del MEK - mientras que la proteína viral del pico no pudo reforzar esta señal más lejos. Esto muestra que esto es una acción receptor-mediada específica.

El dominio de RBD solamente no es suficiente activar la transmisión de señales de la célula

Los investigadores entonces examinaron el papel del atascamiento de RBD. Esto no pudo producir la activación en ausencia de la subunidad integral S1. Esto puede sugerir la necesidad de atar otras regiones del pico al receptor para la célula que hace señales para ser iniciado.

Las paredes vasculares pulmonares se espesan en los pacientes COVID-19

Los investigadores encontraron que los buques pulmonares fueron espesados en los pacientes que murieron de COVID-19. Los cambios eran debidos principalmente a los ambientes del tunica que espesaban. Los buques tendieron a combinarse con la parenquimia de pulmón alrededor de ellos, mientras que las células musculares lisas de los ambientes del tunica de las arterias fueron aumentadas. Sus núcleos y vacuolas aumentados son sin obstrucción observables.

Los pacientes que murieron de la gripe H1N1 no muestran estos cambios. De hecho, el espesor de pared de las arterias pulmonares es el μm ~7 en estos pacientes comparados ~15 al μm en los pacientes COVID-19 - un aumento de doble excesivo. Esto da lugar a estrecharse del lumen arterial pulmonar en estes último.

Baja obligatoria de los gatillos del pico de los factores de incremento

Las conclusión que la proteína del pico solamente puede hacer caminos perjudiciales de la transmisión de señales de la célula ser activado en el músculo liso y el endotelio de la vasculatura pulmonar indican el efecto de la infección en ascender incremento de la célula y la réplica de SARS-CoV-2.

La falla del RBD de producir resultados similares indica que la transmisión de señales de la célula es posiblemente una reacción específica al atascamiento de RBD además de otras regiones de la subunidad S1, para producir una acción específica de la transducción de la señal de la célula. Esto da lugar a inducir incremento y no es apenas el resultado del atascamiento no específico al receptor de la membrana.

El receptor ACE2 está implicado en esta acción de la transducción, pero el atascamiento del anticuerpo ACE2 es suficiente iniciar la transmisión de señales de la célula y no apenas el atascamiento de la subunidad S1. El anticuerpo pudo haber limitado probablemente a e inhibido el atascamiento RBD-ACE2 o la transmisión de señales de la célula que fue iniciada cuando el anticuerpo ocupó el receptor ACE2 puede haber causado una reducción en los efectos del pico el atar en otro momento. De hecho, la transmisión de señales pico-mediada bien puede ocurrir a través de un receptor separado.

En células de la arteria pulmonar de la rata, el camino de MEK/ERK no fue activado después del atascamiento de la proteína del pico. Esto puede explicar cómo el virus afectan a los seres humanos especialmente seriamente. Parece ése como el neuromedin denunciado anterior de los ligands y el neurolysin, la proteína del pico SARS-CoV-2 puede también causar la defosforilización del MEK.

Implicaciones y direcciones futuras

El peaje pesado de COVID-19 en el mayor y débil puede no estar apenas debido a la infección viral de las células huesped, pero debido a la activación de los caminos de la transmisión de señales de la célula, como se ha demostrado aquí.

Los investigadores presumen, “transmisión de señales proteína-mediada pico de la célula SARS-CoV-2 ascienden la hiperplasia y/o la hipertrofia del músculo liso vascular y de células endoteliales, contribuyendo a los resultados cardiovasculares complejos en COVID-19.”

Más trabajo será requerido para explicar cómo éste trabaja y para desarrollar mejores tratamientos.

Una implicación más siniestra es que la presencia de espesamiento de las arterias pulmonares, posiblemente debido a la hipoxia, podría llevar más adelante a un riesgo más alto de la hipertensión arterial pulmonar y del paro cardíaco derecho-echado a un lado después de la recuperación de COVID-19. Esto no se ve con el brote anterior de SARS y puede sugerir que esto es una característica vista solamente en COVID-19.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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