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O estudo de Moffitt descobre como as moléculas específicas promovem a progressão do cancro

A revelação do cancro é um processo altamente complicado, envolvimento de genes múltiplos e sinalização de caminhos que tornado upregulated ou downregulated durante todo fases diferentes do crescimento e da propagação do tumor. Dois dos genes o mais geralmente alterados no cancro são p53 e AKT. Em um artigo novo publicou nas comunicações da natureza do jornal, os pesquisadores do centro do cancro de Moffitt descrevem como os níveis de controles da proteína TAp63 de moléculas do RNA, que conecte subseqüentemente as actividades de p53 e de AKT para promover a progressão da doença.

P53 é um dos genes o mais altamente transformados no cancro. As mutações em p53 podem impactar uma proteína a jusante nomeada TAp63 e obstruir sua actividade anticancerosa, tendo por resultado a revelação do tumor. Igualmente, AKT é um mediador importante da progressão do cancro que controla a proliferação, a migração, a invasão e a sobrevivência.

Os pesquisadores de Moffitt mostraram previamente que TAp63 funciona como um gene de supressor do tumor e que a perda de sua actividade pode conduzir à revelação do tumor e espalhar. Em estudos complementares, quiseram determinar o mecanismo de como a perda da actividade TAp63 pode conduzir ao cancro em um esforço para sequestrar estes caminhos para superar a mutação p53 em um ajuste terapêutico. Suas investigações conduziram-nos para fazer uma conexão entre TAp63 e um tipo de molécula do RNA chamou o RNA por muito tempo noncoding (lncRNA).

O RNA é considerado uma molécula intermediária; Códigos do ADN para o RNA, que é códigos da volta para a proteína. Contudo, os cientistas estão agora cientes que algumas moléculas do RNA não codificam para proteínas, um pouco eles noncoding moléculas do RNA com uma variedade de funções que controlam processos fisiológicos normais, e a expressão ou a actividade alterada destes lncRNAs podem conduzir à revelação e à progressão da doença. O laboratório de Flores no centro do cancro de Moffitt, em colaboração com colegas no centro do cancro da DM Anderson, faculdade de Baylor da medicina, universidade de Houston e universidade de Nottingham, executou uma variedade de estudos do laboratório e do rato para mostrar que TAp63 regula a expressão do lncRNA.

Elsa Flores, Ph.D., cadeira do departamento da oncologia molecular e do líder da biologia do cancro e do programa da evolução em Moffitt, e colegas quis determinar a importância e a função destes lncRNAs. Demonstraram que os lncRNAs estimularam a migração e a invasão da pilha, e a expressão alta de dois dos lncRNAs nomeou TROLL-2 e TROLL-3 foi associado com a progressão do cancro da mama. Importante, o downregulation de TROLL-2 e TROLL-3 inibiram a formação de diversos tumor dactilografam dentro os ratos que incluem o peito, a melanoma e o câncer pulmonar.

Adicionalmente, os pesquisadores encontraram que TROLL-2 e TROLL-3 estão expressados altamente em uma variedade de cancros humanos metastáticos, sugerindo que estes lncRNAs pudessem ser marcadores prognósticos potenciais para a progressão do tumor e alvos para terapias anticancerosas. Os pesquisadores igualmente demonstraram que as propriedades depromoção dos lncRNAs são dependentes das proteínas WDR26 e NOLC1, que permitem shuttling dentro e fora do núcleo de pilha e do regulamento dos processos celulares críticos para a sobrevivência da pilha.

Nas células cancerosas que faltam a actividade TAp63, TROLL-2 e TROLL-3 ligam a WDR26 no núcleo da pilha, impedindo sua interacção com NOLC1 e fazendo com que WDR26 sido shuttled fora do núcleo no citoplasma. No citoplasma, WDR26 estimula o caminho da sinalização de AKT, conduzindo à migração da pilha e invasão aumentada e a promoção da revelação do tumor.

A descoberta desta interacção complicada entre proteínas e lncRNAs múltiplos destaca diversos pontos-chave durante todo o caminho da sinalização que pode ser marcadores prognósticos viáveis para a progressão do tumor e os alvos terapêuticos para o cancro, incluindo TROLL-2, TROLL-3, WDR26 ou a interacção entre estes moléculas e AKT.

Nossos resultados identificam um mecanismo crucial para a activação do caminho de AKT através dos lncRNAs de TAp63-regulated (as pescas à corrica) e pavimentam a maneira para umas ferramentas diagnósticas mais eficazes para a progressão e as terapias do cancro contra cancros metastáticos com alterações em TP53 e em hyperactivation do caminho de PI3K/AKT.”

Elsa Flores, Ph.D., cadeira do departamento da oncologia molecular e líder da biologia do cancro e do programa da evolução em Moffitt

Source:
Journal reference:

Napoli, M., et al. (2020) Pan-cancer analysis reveals TAp63-regulated oncogenic lncRNAs that promote cancer progression through AKT activation. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-020-18973-w.