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NIH accorde à la récompense de 4D Nucleome à la recherche de support par des scientifiques de malle

Les instituts de la santé nationaux (NIH) a accordé à une récompense de 4D Nucleome à la recherche de support par un groupe de scientifiques aux instituts de malle aboutis par Benoit Bruneau, PhD, et recoupette de Katie, PhD. Cette récompense prestigieuse fournira plus de $3,6 millions sur 5 ans pour étudier comment l'ADN humain est plié et dispensé dans le noyau d'une cellule, dans l'espace 3D et à temps, la quatrième cote.

Ce financement permettra à la recoupette et au Bruneau de lancer une recherche profonde sur les mutations qui pourraient perturber l'ADN se pliant au coeur se développant et entraîner de ce fait des malformations, connues collectivement comme cardiopathie congénitale, qui est la forme la plus courante des anomalies congénitales humaines affectant un sur 100 nouveau-nés mondiaux.

La plupart des enfants portés avec des anomalies cardiaques congénitales n'ont pas un diagnostic génétique précis pour leur maladie. Nous espérons que ce travail fournira éventuel à plus de familles le confort des réponses concrètes et préparera le terrain pour les tests et les demandes de règlement neufs. »

Recoupette de Katie, directeur de l'institut de malle de la Science et de la biotechnologie de caractéristiques

La formation correcte du coeur à l'intérieur d'un foetus se développant exige une orchestration précise des gènes commutant en marche et en arrêt dans l'ordre. Pour que cela se produise, l'ADN doit se plier dans différentes configurations. Une panne dans ce procédé se pliant dynamique a pu être un gestionnaire important des insuffisances cardiaques.

Pour vérifier comment de telles pannes pourraient se produire, le projet combinera les compétences de la recoupette en bio-informatique et l'apprentissage automatique avec la profonde connaissance de Bruneau du règlement de gène et du développement de coeur.

Un de leurs objectifs importants est d'expliquer comment le pliage d'ADN pourrait être perturbé par des mutations génétiques précédemment recensées liées à la cardiopathie congénitale. De la preuve propose que ces insuffisances cardiaques de cause de gènes mutés en maintenant les protéines qu'elles codent de jouer leur rôle normal de génome de réglementation se pliant pendant le développement de coeur.

« Nous voulons les explorer plus profondément comment ces protéines mutées pourraient perturber le procédé se pliant et entraîner l'expression de gène anormal, » dit Bruneau, directeur de l'institut de malle de la maladie cardio-vasculaire.

Pour jeter la lumière neuve, les scientifiques examineront comment l'ADN se plie pendant que les cellules souche humaines se développent en différents genres de cellules de coeur dans le laboratoire. Ces expériences seront effectuées en les deux cellules saines et en cellules hébergeant des mutations a trouvé dans des patients de cardiopathie congénitale, présentés dans les cellules souche humaines utilisant la technologie de retouche de génome de CRISPR. Les caractéristiques donnantes droit produiront « d'un plan 4D » ce des saisies le processus complet du génome se pliant en cellules saines du coeur se développant, et indiquent comment ce procédé est perturbé par des mutations maladie-associées.

Que les mêmes caractéristiques alimenteront également un autre but premier du projet : pour développer un modèle de calcul profond-apprenant qui prévoit comment le génome se plie pendant le développement de coeur basé sur la séquence d'ADN. En analysant des milliers de mutations patientes, le modèle pourra prévoir comment ces modifications à la séquence d'ADN affectent le pliage de génome.

« Nous avons déjà un début grand sur ceci, puisque mon équipe a précédemment développé des modèles de génome se pliant pour six autres types de cellules, » dit la recoupette, qui est également un professeur d'épidémiologie et de Biostatistique chez Uc San Francisco (UCSF) et un chercheur pour le Chan Zuckerberg Biohub. « Maintenant, nous emploierons les données expérimentales neuves pour recycler et raffiner notre modèle pour des cellules de coeur. »

Utilisant le modèle, les chercheurs espèrent recenser les mutations nouvelles qui sont prévues pour entraîner le pliage anormal. Ces prévisions ont pu alors être confirmées en cellules réelles dans un laboratoire.

« Nous soupçonnons que, en plus des mutations de protéine-codage, un autre coupable pourrait être altération dans les extensions de l'ADN qui ne codent pas pour des protéines, mais soit encore important pour le pliage de génome, » indique Bruneau, qui est également un professeur au service de pédiatrie à UCSF. « Si nos soupçons sont corrects, le modèle neuf devrait recenser de telles mutations. »

Une partie du financement de la récompense de 4D Nucleome supportera le procédé comportant de nombreux calculs de former le modèle neuf, qui serait prohibitivement cher pour beaucoup de laboratoires. En conformité avec l'esprit de l'ouvert-science du programme de 4D Nucleome, le modèle sera rendu publiquement - procurable pour que d'autres chercheurs emploient avec leurs propres caractéristiques.

« Nous félicitons Katie et Benoit pour recevoir cette récompense importante, » dit le Président Deepak Srivastava, la DM de malle, qui est un cardiologue pédiatrique et des travaux attentivement avec elles pour étudier des facettes complémentaires du pliage et de la cardiopathie congénitale de génome. « Ce financement pilotera des analyses neuves dans ce qui entraîne des insuffisances cardiaques, familles de aide et des outils de valeur de fourniture pour la future recherche. »