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NIH accorda il premio di 4D Nucleome alla ricerca di sostegno dagli scienziati di Gladstone

Gli istituti della sanità nazionali (NIH) ha accordato un premio di 4D Nucleome alla ricerca di sostegno da un gruppo di scienziati agli istituti di Gladstone piombo da Benoit Bruneau, PhD e da Katie Pollard, PhD. Questo premio prestigioso fornirà più di $3,6 milioni in 5 anni per studiare come il DNA umano è piegato ed organizzato all'interno del nucleo di una cella, sia nello spazio 3D che a tempo, la quarta dimensione.

Questo finanziamento permetterà a Pollard e a Bruneau di lanciare una ricerca profonda sulle mutazioni che potrebbero interrompere il DNA che profilatura nel cuore di sviluppo e quindi causare le malformazioni, conosciute collettivamente come malattia di cuore congenita, che è il modulo più comune dei difetti di nascita umani che pregiudicano uno su 100 nati vivi universalmente.

La maggior parte dei bambini sopportati con i difetti congeniti del cuore non hanno una diagnosi genetica precisa per la loro malattia. Speriamo che questo lavoro infine fornisca a più famiglie la comodità delle risposte concrete e collochi la fase per le nuovi prove e trattamenti.„

Katie Pollard, Direttore dell'istituto di Gladstone di scienza e di biotecnologia di dati

La formazione adeguata del cuore dentro un feto di sviluppo richiede un'orchestrazione precisa dei geni che passano in funzione e a riposo nell'ordine. Affinchè quello accada, il DNA deve profilatura nelle configurazioni differenti. Una ripartizione in questo trattamento dinamico di piegatura ha potuto essere un driver importante dei difetti del cuore.

Per studiare come tali guasti potrebbero accadere, il progetto combinerà la competenza di Pollard nella biologia di calcolo e l'apprendimento automatico con la conoscenza profonda di Bruneau del regolamento del gene e dello sviluppo del cuore.

Uno dei loro scopi importanti è di chiarire come la piegatura del DNA potrebbe essere interrotta dalle mutazioni genetiche precedentemente identificate connesse con la malattia di cuore congenita. Una certa prova suggerisce che il cuore mutato di causa di questi geni diserti tenendo le proteine che codificano dall'avanzamento del loro ruolo normale del genoma di regolamentazione che profilatura durante lo sviluppo del cuore.

“Vogliamo esplorare più profondamente come queste proteine mutate potrebbero interrompere il trattamento di piegatura e causare l'espressione genica anormale,„ diciamo Bruneau, Direttore dell'istituto di Gladstone della malattia cardiovascolare.

Per fare il nuovo indicatore luminoso, gli scienziati esamineranno come il DNA profilatura mentre le cellule staminali umane si sviluppano nei generi differenti di celle del cuore in laboratorio. Questi esperimenti saranno eseguiti in entrambe le celle in buona salute ed in celle che harboring le mutazioni ha trovato nei pazienti congeniti della malattia di cuore, presentati nelle cellule staminali umane facendo uso del genoma di CRISPR che modificano la tecnologia. I dati risultanti genereranno “una mappa 4D„ quella bloccaggi il processo completo del genoma che profilatura in celle in buona salute del cuore di sviluppo e rivelano come quel trattamento è interrotto dalle mutazioni malattia-associate.

Che gli stessi dati egualmente riforniranno un altro obiettivo primario di combustibile del progetto: per sviluppare un modello di calcolo d'apprendimento che predice come il genoma profilatura durante lo sviluppo del cuore basato sulla sequenza del DNA. Analizzando migliaia di mutazioni pazienti, il modello potrà predire come quei cambiamenti alla sequenza del DNA pregiudicano la piegatura del genoma.

“Già abbiamo un grande inizio su questo, poiché il mio gruppo precedentemente ha sviluppato i modelli del genoma che profilatura per altri sei tipi delle cellule,„ diciamo Pollard, che è egualmente un professore dell'epidemiologia e della biostatistica a Uc San Francisco (UCSF) e un ricercatore per il Chan Zuckerberg Biohub. “Ora, useremo i nuovi dati sperimentali per riaddestrare e raffinare il nostro modello per le celle del cuore.„

Facendo uso del modello, i ricercatori sperano di identificare le mutazioni novelle che sono prevedute per causare la piegatura anormale. Quelle previsioni hanno potuto poi essere confermate in celle reali in un laboratorio.

“Sospettiamo che, oltre alle mutazioni di proteina-codifica, un altro colpevole potrebbe essere alterazioni negli allungamenti di DNA che non codificano per le proteine, ma è ancora importante per la piegatura del genoma,„ dice Bruneau, che è egualmente un professore nel dipartimento della pediatria a UCSF. “Se i nostri sospetti sono corretti, il nuovo modello dovrebbe identificare tali mutazioni.„

Una parte del finanziamento dal premio di 4D Nucleome supporterà il trattamento informaticamente intensivo della formazione del nuovo modello, che sarebbe proibitivamente costoso per molti laboratori. In conformità con lo spirito di aperto scienza del programma di 4D Nucleome, il modello sarà messo a disposizione pubblicamente - affinchè altri ricercatori usi con i loro propri dati.

“Ci congratuliamo Katie e Benoit per la ricezione del questo premio importante,„ dice Presidente Deepak Srivastava, MD di Gladstone, che è molto attentamente un cardiologo pediatrico ed impianti con loro per studiare le sfaccettature supplementari della piegatura del genoma e della malattia di cuore congenita. “Questo finanziamento determinerà le nuove comprensioni in in che difetti del cuore di cause, famiglie d'aiuto e fornitura degli strumenti apprezzati per ricerca futura.„