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NIH concede a concessão de 4D Nucleome à pesquisa do apoio por cientistas de Gladstone

Os institutos de saúde nacionais (NIH) concederam uma concessão de 4D Nucleome à pesquisa do apoio por um grupo de cientistas nos institutos de Gladstone conduzidos por Benoit Bruneau, PhD, e descornado de Katie, PhD. Esta concessão prestigiosa fornecerá mais de $3,6 milhões sobre 5 anos para estudar como o ADN humano é dobrado acima e organizado dentro do núcleo de uma pilha, no espaço 3D e a tempo, a quarta dimensão.

Este financiamento permitirá o descornado e o Bruneau de lançar uma investigação profunda nas mutações que puderam interromper o ADN que se dobra no coração se tornando e desse modo causar as malformações, conhecidas colectivamente como a doença cardíaca congenital, que é o formulário o mais comum dos defeitos congénitos humanos que afetam um de 100 nascimentos no mundo inteiro.

A maioria de crianças carregadas com defeitos congenitais do coração não têm um diagnóstico genético preciso para sua doença. Nós esperamos que este trabalho fornecerá finalmente mais famílias o conforto de respostas concretas e ajustará a fase para testes e tratamentos novos.”

Descornado de Katie, director do instituto de Gladstone da ciência e da biotecnologia dos dados

A formação apropriada do coração dentro de um feto tornando-se exige uma orquestração precisa dos genes que desligam sobre e em ordem. Para que isso aconteça, o ADN precisa de dobrar-se em configurações diferentes. Uma divisão neste processo de dobramento dinâmico podia ser um motorista principal de defeitos do coração.

Para investigar como tais divisões puderam ocorrer, o projecto combinará a experiência do descornado na aprendizagem computacional da biologia e de máquina com o conhecimento profundo de Bruneau do regulamento do gene e da revelação do coração.

Um de seus objetivos principais é esclarecer como a dobradura do ADN poderia ser interrompida pelas mutações genéticas previamente identificadas associadas com a doença cardíaca congenital. Alguma evidência sugere que o coração transformado da causa destes genes defects mantendo as proteínas que codificam de realizar seu papel normal do genoma de regulamento que se dobra durante a revelação do coração.

“Nós queremos explorar mais profundamente como estas proteínas transformadas puderam interromper o processo de dobramento e causar a expressão genética anormal,” dizemos Bruneau, director do instituto de Gladstone da doença cardiovascular.

Para derramar a luz nova, os cientistas examinarão como o ADN se dobra enquanto as células estaminais humanas se tornam tipos diferentes de pilhas do coração no laboratório. Estas experiências serão executadas em ambas as pilhas saudáveis e nas pilhas que abrigam mutações encontrou nos pacientes congenitais da doença cardíaca, introduzidos nas células estaminais humanas que usam o genoma de CRISPR editando a tecnologia. Os dados resultantes gerarão “um mapa 4D” esse captações o todo o processo do genoma que dobra-se em pilhas saudáveis do coração tornando-se, e revelam como esse processo é interrompido por mutações doença-associadas.

Que os mesmos dados igualmente abastecerão um outro objetivo fundamental do projecto: para desenvolver um modelo computacional deaprendizagem que prever como o genoma se dobra durante a revelação do coração baseada na seqüência do ADN. Analisando milhares de mutações pacientes, o modelo poderá prever como aquelas mudanças à seqüência do ADN afectam a dobradura do genoma.

“Nós já temos um grande começo neste, desde que minha equipe tem desenvolvido previamente os modelos do genoma que se dobram para outros seis tipos da pilha,” dizemos o descornado, que é igualmente um professor da epidemiologia e da bioestatística em Uc San Francisco (UCSF) e um investigador para o Chan Zuckerberg Biohub. “Agora, nós usaremos os dados experimentais novos para treinar novamente e refinar nosso modelo para pilhas do coração.”

Usando o modelo, os pesquisadores esperam identificar as mutações novas que são previstas para causar a dobradura anormal. Aquelas previsões podiam então ser confirmadas em pilhas reais em um laboratório.

“Nós suspeitamos que, além do que mutações da proteína-codificação, um outro culpado poderia ser alterações nos estiramentos do ADN que não codificam para proteínas, mas é ainda importante para a dobradura do genoma,” diz Bruneau, que é igualmente um professor no departamento da pediatria em UCSF. “Se nossas suspeitas estão correctas, o modelo novo deve identificar tais mutações.”

Uma parcela do financiamento da concessão de 4D Nucleome apoiará o processo computacionalmente intensivo de treinar o modelo novo, que seria proibitivamente caro para muitos laboratórios. Na linha do espírito da aberto-ciência do programa de 4D Nucleome, o modelo será feito publicamente - disponível para que outros pesquisadores usem-se com seus próprios dados.

“Nós felicitamos Katie e Benoit para receber esta concessão importante,” diz o presidente Deepak Srivastava de Gladstone, a DM, que é um cardiologista pediatra e trabalhos pròxima com eles para estudar facetas adicionais da dobradura do genoma e da doença cardíaca congenital. “Este financiamento conduzirá introspecções novas no que causa defeitos do coração, famílias de ajuda e fornecimento de ferramentas valiosas para a pesquisa futura.”