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Gli scienziati scoprono una strategia antivirale novella per il trattamento del COVID-19

Un gruppo di ricerca piombo dal professor Hongzhe SUN, normanno & Cecilia Yip professore in chimica bioinorganica, dipartimento di chimica, facoltà di scienza ed il professor Kwok Yung YUEN, professore nelle malattie infettive, dipartimento di Henry Fok di microbiologia, facoltà di Li Ka Shing di medicina dell'università di Hong Kong (HKU), ha scoperto una strategia antivirale novella per il trattamento di COVID-19.

Hanno scoperto che la classe A di metallodrugs corrente utilizzati nel trattamento di altre malattie infettive sta mostrando l'efficacia potente per sopprimere la replica SARS-CoV-2 e per alleviare i sintomi virale-associati in un modello animale.

I risultati forniscono una nuova ed opzione terapeutica disponibile facilmente alto potenziale clinico per l'infezione con SARS-CoV-2. Questa opera dirottura è stata pubblicata online in microbiologia di alta classe della natura del giornale scientifico. Un brevetto relativo file negli Stati Uniti.

Sfondo

SARS-CoV-2 è un coronavirus emergente che ha causato oltre 30 milione casi laboratorio-confermati e più di 1 milione morti globalmente di COVID-19 dal dicembre 2019.

Poichè il trattamento di sviluppare un efficace vaccino è ancora in corso, un altro approccio per la prevenzione ed il trattamento della malattia è di identificare gli agenti anti-COVID-19 dalle droghe antivirali virus-specifiche attuali a repurpose i loro usi mirare al nuovo virus.

Remdesivir, una droga antivirale di vasto-spettro, è stato riferito ad efficacia di manifestazione verso SARS-CoV-2. Tuttavia, la scarsità globale della droga, del suo prezzo relativamente elevato e della mancanza di vantaggi clinici significativi in casi gravi, è fattori che hanno limitato le sue più ampie applicazioni.

I test clinici su una serie di agenti antivirali sono ancora in corso che hanno ancora dimostrare i efficacies terapeutici. Di conseguenza, i maggiori sforzi sono necessari estendere la valutazione per riguardare un'più ampia gamma di droghe clinicamente approvate, in grado di eventualmente aprire la strada alle strategie alternative del trattamento contro la malattia attraverso alcuni canali disponibili facilmente.

Metodo e risultati di studio

Generalmente, i composti del metallo sono usati come agenti antimicrobici; le loro attività antivirali sono state esplorate raramente. Dopo che schermando una serie di metallodrugs e di composti riferiti, il gruppo di ricerca ha identificato il citrato del bismuto della ranitidina (RBC), una droga comunemente usata dell'anti-ulcera che contiene il bismuto del metallo per il trattamento dell'infezione piloro-associata di Helicobacter, come agente potente anti-SARS-CoV-2, sia in vitro che in vivo.

RBC mira alla proteina non strutturale vitale 13 (Nsp13), un helicase virale essenziale affinchè SARS-CoV-2 ripieghi, spostando lo zinco cruciale (II) ioni in zinco-associazione con gli Bismuto-ioni, potente sopprimere l'attività del helicase.

RBC è stato dimostrato notevolmente per diminuire i caricamenti virali vicino oltre 1.000 volte in celle di SARS-CoV-2-infected. In particolare, in un modello siriano dorato del criceto, RBC sopprime le repliche SARS-CoV-2 per diminuire i caricamenti virali da ~100 volte sia nelle vie respiratorie superiori che più basse ed attenua la polmonite virus-associata.

RBC diminuisce notevolmente il livello di indicatori prognostici e di altre citochine pro-infiammatorie importanti e i chemokines nei casi severi COVID-19 dei criceti infettati, confrontati al gruppo Remdesivir-trattato ed al gruppo di controllo.

RBC esibisce una citotossicità bassa con un alto indice analitico di selettività a 975 (più grande il numero più sicura la droga), rispetto a Remdesivir che ha un indice analitico basso di selettività a 129. L'individuazione indica un'ampia finestra fra la citotossicità della droga e l'attività antivirale, che permette una grande flessibilità nel registrare i sui dosaggi per ottenere il trattamento.

Il gruppo ha studiato i meccanismi di RBC su SARS-CoV-2 ed ha rivelato per la prima volta il helicase vitale Nsp13 come obiettivo druggable da RBC. Irreversibilmente butta fuori lo zinco cruciale (II) ioni nel dominio dell'zinco-associazione per cambiarlo a diretto a bismuto tramite itinerario distinto di spostamento del metallo.

RBC e la sua Bi (III) i composti dysfuntionalised il helicase Nsp13 e potente hanno inibito sia l'atpasi (μM IC50=0.69) che attività di DNA-svolgimento (μM IC50=0.70) di questo enzima.

I risultati della ricerca evidenziano i helicases virali come obiettivo druggable e l'alto potenziale clinico di bismuto (III) droghe ed altri metallodrugs per il trattamento delle infezioni SARS-CoV-2.

Eventualmente, seguendo questa innovazione importante, gli agenti più antivirali dalle droghe clinicamente approvate disponibili facilmente hanno potuto essere identificati per il trattamento potenziale delle infezioni COVID-19. Possono essere sotto forma di regimi di combinazione (cocktail) con le droghe che esibiscono le attività anti-SARS-CoV-2 compreso RBC, il dexamethasone e interferon-β1b.

Source:
Journal reference:

Yuan, S., et al. (2020) Metallodrug ranitidine bismuth citrate suppresses SARS-CoV-2 replication and relieves virus-associated pneumonia in Syrian hamsters. Nature Microbiology. doi.org/ 10.1038/s41564-020-00802-x