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Les scientifiques présentent un raisonnement nouveau pour le modèle du médicament COVID-19

Les scientifiques américains et polonais, enregistrant le 16 octobre dans les avances de la Science de tourillon, ont présenté un raisonnement nouveau pour le modèle du médicament COVID-19 - bloquant des « ciseaux » moléculaires que le virus emploie pour la production de virus et pour désactiver les protéines humaines essentielles à la réaction immunitaire.

Les chercheurs sont du centre de la Science de santé d'Université du Texas à San Antonio (santé San Antonio d'UT) et l'Université Polytechnique de Wroclaw. L'information glanée par l'équipe américaine a aidé les pharmaciens polonais à développer deux molécules qui empêchent le coupeur, une enzyme SARS-CoV-2-PLpro appelé.

SARS-CoV-2-PLpro introduit l'infection par la détection et traitant les protéines virales et humaines, a dit l'auteur Shaun supérieur K. Olsen, PhD, professeur agrégé des biochimies et biologie structurelle au Joe R. et École de Médecine de Teresa Lozano à la longue à la santé San Antonio d'UT.

Cette enzyme accomplit un double-whammy, il stimule le desserrage des protéines il est essentielle pour que le virus reproduise que, et il empêche également les cytokines appelées et les chémokines de molécules qui signalent le système immunitaire pour attaquer l'infection. »

Shaun K. Olsen, PhD, auteur supérieur d'étude et professeur agrégé, biochimie et biologie structurelle, centre de la Science de santé d'Université du Texas à San Antonio

SARS-CoV-2-PLpro coupe l'ubiquitine humaine de protéines et les ISG15, qui aide à mettre à jour l'intégrité de protéine. « L'enzyme agit comme des ciseaux moléculaires, » M. Olsen a dit. « Ils fendent l'ubiquitine et l'ISG15 à partir d'autres protéines, qui renverse leurs effets normaux. »

L'équipe de M. Olsen, qui a récent déménagé à la longue École de Médecine à la santé San Antonio d'UT de l'université de la Caroline du Sud médicale, a résolu les structures en trois dimensions de SARS-CoV-2-PLpro et des deux molécules d'inhibiteur, qui sont VIR250 appelés et VIR251. La cristallographie de rayon X a été exécutée au laboratoire national d'Argonne près de Chicago.

« Notre collaborateur, M. Marcin Drag, et son équipe ont développé les inhibiteurs, qui sont très efficaces à bloquer l'activité de SARS-CoV-2-PLpro, pourtant n'identifient pas d'autres enzymes assimilées en cellules humaines, » M. Olsen a dit. « C'est une remarque critique : L'inhibiteur est spécifique pour cette enzyme un virale et croix-ne réagit pas avec des enzymes humaines avec une fonction similaire. »

La spécificité sera une cause déterminante principale de valeur thérapeutique en bas de la route, il a dit.

L'équipe américaine également SARS-CoV-2-PLpro comparé contre les enzymes assimilées des coronaviruses des dernières décennies, SARS-CoV-1 et MERS. Ils ont appris ces ubiquitine de procédés de SARS-CoV-2-PLpro et ISG15 différemment beaucoup que ses homologues SARS-1.

« Une des questions clé est si cela représente certaines des différences que nous voyons dans la façon dont ces virus affectent des êtres humains, le cas échéant, » M. Olsen a dit.

En comprenant des similitudes et des différences de ces enzymes dans coronaviruses variés, il peut être possible de développer les inhibiteurs qui sont efficaces contre les virus multiples, et ces inhibiteurs potentiellement pourraient être modifiés quand d'autres variantes de coronavirus apparaissent à l'avenir, il a dit.

Source:
Journal reference:

Rut, W., et al. (2020) Activity profiling and crystal structures of inhibitor-bound SARS-CoV-2 papain-like protease: A framework for anti–COVID-19 drug design. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.abd4596.