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Les scientifiques découvrent l'enzyme principale impliquée dans le développement des maladies auto-immune

Scientifiques affiliés avec le centre pour la recherche sur des maladies inflammatoires (CRID http://crid.fmrp.usp.br), hébergé par l'université de São Paulo (USP) au Brésil, ont découvert qu'une enzyme impliquée dans les procédés métaboliques principaux joue également un rôle dans la différenciation de cellule immunitaire et par conséquent dans le développement des maladies auto-immune. La conclusion a pu contribuer au développement futur des demandes de règlement neuves et des médicaments plus rentables et plus resolutive pour ce genre de maladie.

L'étude est rapportée (https://rupress.org/jem/article/217/10/e20190613/151965/PKM2-promotes-Th17-cell-differentiation-and) dans le tourillon de la médecine expérimentale. L'article décrit le rôle de PKM2 (kinase m2 de pyruvate), l'enzyme responsable de l'opération finale de la glycolyse, dans le développement et la maintenance de l'inflammation aggravée typique des maladies auto-immune. La glycolyse est la dégradation du glucose pour extraire l'énergie pour le métabolisme cellulaire.

« Nous avons expliqué dans l'étude qu'il y a une tige entre le métabolisme cellulaire et le système immunitaire. Il est de plus en plus clair que les enzymes et d'autres molécules métaboliques soient importantes pas simplement pour le métabolisme cellulaire mais également pour d'autres fonctionnements tels que la réaction immunitaire. Dans ce cas particulier que nous avons constaté que l'enzyme PKM2 agit parallèlement à la différenciation de Th17, un sous-type de lymphocyte qui déclenche l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale, un modèle animal de sclérose en plaques, » a dit José Carlos Farias Alves Filho (https://bv.fapesp.br/en/pesquisador/62548/jose-carlos-farias-alves-filho), un chercheur à CRID, qui est l'un de plusieurs recherche, innovation et la diffusion centre (RIDCs (https://cepid.fapesp.br/en/home)) supporté par la fondation de recherches de São Paulo - FAPESP. CRID est hébergé par la Faculté de Médecine de Ribeirão Preto de l'USP (FMRP-USP).

L'étude (https://bv.fapesp.br/en/bolsas/167614) a été conduit pendant la recherche du maître de Luis Eduardo Alves Damasceno (https://bv.fapesp.br/en/pesquisador/689340/luis-eduardo-alves-damasceno), avec une bourse de FAPESP et la supervision par Alves Filho.

Lymphocytes d'aide de T

Afin de neutraliser différents agents pathogènes particulièrement, les lymphocytes appelés des cellules immunitaires T différencient dans un choix de sous-types, y compris les cellules du type 17 d'aide de T (Th17). Ceux-ci sont associés au développement et à la maintenance de l'inflammation courants aux maladies auto-immune.

Pour des raisons mal comprises, dans les maladies auto-immune telles que la sclérose en plaques, l'arthrite, et le psoriasis, la réaction immunitaire peut se développer en spirales hors des lymphocytes de contrôle et de fil T pour attaquer leur propre organisme comme si c'étaient un agent pathogène.

Pour son projet, Damasceno a employé le modèle connu sous le nom d'encéphalomyélite immunisée expérimentale, une maladie inflammatoire de démyélinisant du système nerveux central qui entraîne la perte des fibres nerveuses protectrices de gaine myélinique et des impulsions électriques de laisser transmettre rapidement et efficacement le long de elles. Le modèle expérimental ressemble attentivement à l'état des patients présentant la sclérose en plaques.

Les cellules Th17 ont été longtemps connues pour jouer une fonction clé en négociant le développement de la maladie auto-immune et l'étape progressive du neuroinflammation typique de plusieurs affections auto-immune. La réaction automatique-réactive initiale qui déclenche la maladie se produit quand les cellules Th17 confondent des antigènes actuels dans le système nerveux central avec un danger, relâchement un grand nombre une interleukine appelée 17 (IL-17) de protéine pro-inflammatoire dans des lésions de moelle épinière et de tissu cérébral.

Dans l'étude, qui a utilisé les cellules cultivées et le modèle animal, les chercheurs de CRID ont constaté que la différenciation des lymphocytes de T dans les cellules Th17 et le développement de la maladie ont dépendu de la reprogrammation et de l'altération métaboliques dans la glycolyse.

La différenciation Th17 assistée glytolytique de m2 de kinase de pyruvate d'enzymes [PKM2] et l'inflammation auto-immune. Nous avons prouvé dans l'étude que des quantités importantes de l'enzyme sont exprimées pendant la différenciation des lymphocytes de T dans les cellules Th17. »

Farias Alves Filho, chercheur à CRID

Quand le détail PKM2 aux cellules de T a été exclu in vitro, la différenciation Th17 a été nuie et des sympt40mes de la maladie ont été atténués, réduisant l'inflammation et la démyélinisation assistées par Th17. « Dans les tests concerner des souris modifiées pour ne pas exprimer l'enzyme, développement de la maladie était réduit par plus de 50%, » Alves Filho a dit. Les chercheurs ont également analysé l'utilisation des médicaments commerciaux qui empêchent PKM2. « Nous avons employé un médicament qui empêche la translocation nucléaire de PKM2 de sorte que l'enzyme n'atteigne pas le noyau de cellules. Les lymphocytes expriment l'enzyme, mais elle n'influence pas le développement de la maladie. Elle a réduit parce que la différenciation Th17 diminue, » il a dit.

Coûts et avantages de demande de règlement

La découverte du rôle de PKM2 dans les maladies auto-immune prépare le terrain pour le développement des stratégies nouvelles de les traiter. Les immunosuppresseurs actuellement disponibles sur le marché traitent ces maladies en empêchant les cytokines qui aident à activer et différencier les sous-types variés de lymphocyte.

« Un 40% environ de patients ne répond pas bien à ces médicaments pour une raison ou des des autres, » Alves Filho a dit. « Ils pourraient être mis sur les médicaments immunobiological, qui sont hautement avantageux mais extrêmement cher et exorbitant pour beaucoup de patients. »

L'enzyme fait partie de la plate-forme de la découverte de médicaments de CRID. « Dans l'étude nous avons employé un médicament commercial qui vise un site allostérique de PKM2, bloquant la capacité des enzymes de transférer au noyau des cellules Th17, » il a dit. Une étude neuve a commencé, en collaboration avec le laboratoire national de biosciences (LNBio) au centre brésilien pour la recherche en énergie et matériaux (CNPEM) à Campinas, condition de São Paulo, à développer les médicaments qui visent la translocation de l'enzyme.

« Ceci ouvrent l'espérance des demandes de règlement nouvelles pour des maladies auto-immune ou les maladies inflammatoires qui dépendent de cette enzyme, » Alves Filho a dit. « À cette prochaine étape, nous visons à développer les médicaments qui agissent l'un sur l'autre avec ce site et empêchent la capacité des enzymes de transférer au noyau de cellules. »

Source:
Journal reference:

Alves Damasceno, L.E., et al. (2020) PKM2 promotes Th17 cell differentiation and autoimmune inflammation by fine-tuning STAT3 activation. Journal of Experimental Medicine. doi.org/10.1084/jem.20190613.