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Gli scienziati scoprono l'enzima chiave coinvolgere nello sviluppo delle malattie autoimmuni

Scienziati affiliati con il centro per ricerca sulle malattie infiammatorie (CRID http://crid.fmrp.usp.br), ospitato dall'università di São Paulo (USP) nel Brasile, hanno scoperto che un enzima ha compreso nei trattamenti metabolici chiave egualmente svolge un ruolo nella differenziazione delle cellule immuni e quindi nello sviluppo delle malattie autoimmuni. L'individuazione ha potuto contribuire allo sviluppo futuro di nuovi trattamenti e dei farmaci più redditizi e più resolutive per questo genere di malattia.

Lo studio è riferito (https://rupress.org/jem/article/217/10/e20190613/151965/PKM2-promotes-Th17-cell-differentiation-and) nel giornale di medicina sperimentale. L'articolo descrive il ruolo di PKM2 (piruvato chinasi m2), l'enzima responsabile della tappa finale di glicolisi, nello sviluppo e nel mantenimento dell'infiammazione esacerbata tipica delle malattie autoimmuni. La glicolisi è la ripartizione di glucosio per estrarre l'energia per metabolismo cellulare.

“Abbiamo dimostrato nello studio che c'è un collegamento fra metabolismo cellulare ed il sistema immunitario. È sempre più chiaro che gli enzimi ed altre molecole metaboliche sono importanti non appena a metabolismo cellulare ma anche ad altre funzioni quale la risposta immunitaria. In questo caso che particolare abbiamo trovato che l'enzima PKM2 agisce in parallelo con la differenziazione di Th17, un sottotipo del linfocita che avvia l'encefalomielite autoimmune sperimentale, un modello animale della sclerosi a placche,„ ha detto l'alveo Filho (https://bv.fapesp.br/en/pesquisador/62548/jose-carlos-farias-alves-filho), un ricercatore di José Carlos Farias a CRID, che è uno di vari la ricerca, innovazione e la diffusione concentra (RIDCs (https://cepid.fapesp.br/en/home)) di supporto dalle fondamenta di ricerca di São Paulo - FAPESP. CRID è ospitato dalla facoltà di medicina del Ribeirão Preto di USP (FMRP-USP).

Lo studio (https://bv.fapesp.br/en/bolsas/167614) è stato condotto durante la ricerca della lastra dell'alveo Damasceno (https://bv.fapesp.br/en/pesquisador/689340/luis-eduardo-alves-damasceno) di Luis Eduardo, con una borsa da FAPESP e un controllo dall'alveo Filho.

Linfociti dell'assistente di T

Per neutralizzare gli agenti patogeni differenti specificamente, le celle immuni chiamate linfociti T si differenziano in una schiera dei sottotipi, compreso il tipo 17 le celle (Th17) dell'assistente di T. Questi sono associati con lo sviluppo ed il mantenimento di infiammazione comuni alle malattie autoimmuni.

Per le ragioni capite male, nelle malattie autoimmuni quali la sclerosi a placche, l'artrite e la psoriasi, la risposta immunitaria può svilupparsi a spirale fuori controllo e piombo i linfociti T attaccare il loro proprio organismo come se sia stato un agente patogeno.

Per il suo progetto, Damasceno ha usato il modello conosciuto come l'encefalomielite immune sperimentale, una malattia demyelinating infiammatoria del sistema nervoso centrale che causa la perdita delle fibre nervose proteggenti e di permettere della guaina di mielina che gli impulsi elettrici trasmettano rapidamente ed efficientemente lungo loro. Il modello sperimentale somiglia molto attentamente allo stato dei pazienti con la sclerosi a placche.

Le celle Th17 lungamente sono state conosciute per svolgere un ruolo chiave nella mediazione lo sviluppo della malattia autoimmune e della progressione del neuroinflammation tipico di parecchi disordini autoimmuni. La risposta automatico-reattiva iniziale che avvia la malattia accade quando le celle Th17 confondono gli antigeni presenti nel sistema nervoso centrale una minaccia, rilasciare un gran numero una proteina pro-infiammatoria chiamata interleuchina 17 (IL-17) nelle lesioni del tessuto cerebrale e del midollo spinale.

Nello studio, che ha usato le celle coltivate ed il modello animale, i ricercatori di CRID hanno trovato che la differenziazione dei linfociti T nelle celle Th17 e lo sviluppo della malattia dipendevano riprogrammare e dalle alterazioni metaboliche nella glicolisi.

Il piruvato chinasi glicolitico m2 [PKM2] degli enzimi ha mediato la differenziazione Th17 e l'infiammazione autoimmune. Abbiamo indicato nello studio che le quantità significative dell'enzima sono espresse durante la differenziazione dei linfociti T nelle celle Th17.„

Alveo Filho, ricercatore di Farias a CRID

Quando PKM2 specifico alle celle di T si è escluso in vitro, la differenziazione Th17 è stata alterata ed i sintomi della malattia sono stati attenuati, diminuenti l'infiammazione e il demyelination mediata da Th17. “Nelle prove comprendere i mouse modificati per non esprimere l'enzima, lo sviluppo della malattia è stata diminuita vicino più di 50%,„ Alves Filho ha detto. I ricercatori egualmente hanno analizzato l'uso delle droghe commerciali che inibiscono PKM2. “Abbiamo usato una droga che inibisce lo spostamento nucleare di PKM2 in modo che l'enzima non raggiungesse il nucleo delle cellule. I linfociti esprimono l'enzima, ma non influenza lo sviluppo della malattia. Lo ha diminuito perché la differenziazione Th17 diminuisce,„ ha detto.

Costi e vantaggi del trattamento

La scoperta del ruolo di PKM2 nelle malattie autoimmuni apre la strada per lo sviluppo delle strategie novelle trattarle. I immunosoppressori attualmente disponibili sul servizio trattano queste malattie inibendo le citochine che contribuiscono ad attivare e differenziare i vari sottotipi del linfocita.

“Un 40% stimato dei pazienti non reagisce bene a queste droghe per una ragione o un altro,„ Alves Filho ha detto. “Potrebbero essere messe sulle droghe immunobiological, che sono altamente utili ma estremamente costoso ed insostituibile per molti pazienti.„

L'enzima fa parte della piattaforma di scoperta della droga di CRID. “Nello studio abbiamo utilizzato una droga commerciale che mira ad un sito allosteric di PKM2, bloccante la capacità degli enzimi di spostare al nucleo delle cellule Th17,„ ha detto. Un nuovo studio ha cominciato, in collaborazione con il laboratorio nazionale di scienze biologiche (LNBio) al centro brasiliano per la ricerca in energia e materiali (CNPEM) a Campinas, stato di São Paulo, a sviluppare le droghe che mirano allo spostamento dell'enzima.

“Questo apre la prospettiva dei trattamenti novelli per le malattie autoimmuni o malattie infiammatorie che dipendono da questo enzima,„ Alves Filho ha detto. “In questa fase seguente, stiamo mirando a sviluppare le droghe che interagiscono con questo sito ed inibiscono la capacità degli enzimi di spostare al nucleo delle cellule.„

Source:
Journal reference:

Alves Damasceno, L.E., et al. (2020) PKM2 promotes Th17 cell differentiation and autoimmune inflammation by fine-tuning STAT3 activation. Journal of Experimental Medicine. doi.org/10.1084/jem.20190613.