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Os cientistas descobrem a enzima chave envolvida na revelação de doenças auto-imunes

Cientistas afiliado com o centro para a pesquisa sobre doenças inflamatórios (CRID http://crid.fmrp.usp.br), hospedado pela universidade de São Paulo (USP) em Brasil, descobriram que uma enzima envolveu nos processos metabólicos chaves igualmente joga um papel na diferenciação de pilha imune e daqui na revelação de doenças auto-imunes. Encontrar podia contribuir à revelação futura de tratamentos novos e de umas medicamentações mais eficazes na redução de custos e mais resolutive para este tipo da doença.

O estudo é relatado (https://rupress.org/jem/article/217/10/e20190613/151965/PKM2-promotes-Th17-cell-differentiation-and) no jornal da medicina experimental. O artigo descreve o papel de PKM2 (quinase M2 do piruvato), a enzima responsável para o passo final da glicólise, na revelação e na manutenção da inflamação agravada típica de doenças auto-imunes. A glicólise é a divisão da glicose para extrair a energia para o metabolismo celular.

“Nós demonstramos no estudo que há uma relação entre o metabolismo celular e o sistema imunitário. É cada vez mais claro que as enzimas e outras moléculas metabólicas são importantes não apenas para o metabolismo celular mas igualmente para outras funções tais como a resposta imune. Neste caso particular nós encontramos que a enzima PKM2 actua paralelamente à diferenciação de Th17, um subtipo do linfócito que provocasse a encefalomielite auto-imune experimental, um modelo animal da esclerose múltipla,” disse José Carlos Farias Alves Filho (https://bv.fapesp.br/en/pesquisador/62548/jose-carlos-farias-alves-filho), um pesquisador em CRID, que são um de diversos pesquisa, inovação e a disseminação nos centramos (RIDCs (https://cepid.fapesp.br/en/home)) suportado pela fundação de pesquisa de São Paulo - FAPESP. CRID é hospedado pela Faculdade de Medicina do Ribeirão Preto do USP (FMRP-USP).

O estudo (https://bv.fapesp.br/en/bolsas/167614) foi conduzido durante a pesquisa do mestre de Luis Eduardo Alves Damasceno (https://bv.fapesp.br/en/pesquisador/689340/luis-eduardo-alves-damasceno), com uma bolsa de estudos de FAPESP e supervisão por Alves Filho.

Linfócitos do ajudante de T

A fim neutralizar especificamente os micróbios patogénicos diferentes, as pilhas imunes chamadas linfócitos de T diferenciam-se em uma disposição de subtipos, incluindo o tipo 17 pilhas do ajudante de T (Th17). Estes são associados com a revelação e a manutenção da inflamação comuns às doenças auto-imunes.

Para razões deficientemente compreendidas, em doenças auto-imunes tais como a esclerose múltipla, a artrite, e a psoríase, a resposta imune pode espiralar fora dos linfócitos do controle e do chumbo T para atacar seu próprio organismo como se era um micróbio patogénico.

Para seu projecto, Damasceno usou o modelo conhecido como a encefalomielite imune experimental, uma doença demyelinating inflamatório do sistema nervoso central que causa a perda das fibras e de permitir de nervo de protecção da bainha de myelin que os impulsos elétricos transmitam rapidamente e eficientemente ao longo deles. O modelo experimental assemelha-se pròxima à condição dos pacientes com esclerose múltipla.

As pilhas Th17 têm sido sabidas por muito tempo para jogar um papel chave em negociar a revelação da doença auto-imune e a progressão do neuroinflammation típico de diversas desordens auto-imunes. A resposta auto-reactiva inicial que provoca a doença ocorre quando as pilhas Th17 confundem os antígenos actuais no sistema nervoso central por uma ameaça, liberando grandes quantidades de uma proteína pro-inflamatório chamada o interleukin 17 (IL-17) em lesões da medula espinal e do tecido de cérebro.

No estudo, que usou pilhas cultivadas e o modelo animal, os pesquisadores de CRID encontraram que a diferenciação de linfócitos de T nas pilhas Th17 e a revelação da doença dependeram de reprogramming e de alterações metabólicas na glicólise.

A quinase glycolytic M2 do piruvato da enzima [PKM2] negociou a diferenciação Th17 e a inflamação auto-imune. Nós mostramos no estudo que as quantidades significativas da enzima estão expressadas durante a diferenciação de linfócitos de T nas pilhas Th17.”

Farias Alves Filho, pesquisador em CRID

Quando o específico PKM2 às pilhas de T foi excluído in vitro, a diferenciação Th17 foi danificada e os sintomas da doença foram atenuados, reduzindo a inflamação e o demyelination negociada por Th17. “Nos testes envolver os ratos alterados para não expressar a enzima, revelação da doença foi reduzido perto sobre 50%,” Alves Filho disse. Os pesquisadores igualmente analisaram o uso das drogas comerciais que inibem PKM2. “Nós usamos uma droga que inibisse a translocação nuclear de PKM2 de modo que a enzima não alcançasse o núcleo de pilha. Os linfócitos expressam a enzima, mas não influencia a revelação da doença. Tem-no reduzido porque a diferenciação Th17 diminui,” disse.

Custos e benefícios do tratamento

A descoberta do papel de PKM2 em doenças auto-imunes pavimenta a maneira para a revelação de estratégias novas de tratá-las. Os imunossupressores actualmente disponíveis no deleite do mercado estas doenças inibindo os cytokines que ajudam a activar e diferenciar os vários subtipos do linfócito.

“Uns 40% calculado dos pacientes não respondem bem a estas drogas para uma razão ou outra,” Alves Filho disse. “Poderiam ser postos sobre as drogas immunobiological, que são altamente benéficas mas extremamente caro e exorbitante para muitos pacientes.”

A enzima é peça da plataforma da descoberta da droga de CRID. “No estudo nós usamos uma droga comercial que visasse um local allosteric de PKM2, obstruindo a capacidade da enzima para translocate ao núcleo de pilha Th17,” disse. Um estudo novo começou, em colaboração com o laboratório nacional da ciência biológica (LNBio) no centro brasileiro para a pesquisa na energia e nos materiais (CNPEM) em Campinas, estado de São Paulo, a desenvolver as drogas que visam a translocação da enzima.

“Isto abre a perspectiva de tratamentos novos para doenças auto-imunes ou as doenças inflamatórios que dependem desta enzima,” Alves Filho disse. “Nesta fase seguinte, nós estamos apontando desenvolver as drogas que interagem com este local e inibem a capacidade da enzima para translocate ao núcleo de pilha.”

Source:
Journal reference:

Alves Damasceno, L.E., et al. (2020) PKM2 promotes Th17 cell differentiation and autoimmune inflammation by fine-tuning STAT3 activation. Journal of Experimental Medicine. doi.org/10.1084/jem.20190613.