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Modèle d'un vaccin d'ARNm SARS-CoV-2 encapsulé dans des nanoparticles de lipide

Car la mortalité de COVID-19-related surpasse 1 million, les centaines d'articles scientifiques ont rapporté le rendement d'une foule de candidats vacciniques contre le virus. Maintenant, une étude neuve présentée sur le bioRxiv* de serveur de prétirage décrit en octobre 2020 le modèle efficace d'un vaccin d'ARNm contre le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère, basé sur l'utilisation du domaine récepteur-grippant viral (RBD) ARNm encapsulée dans des nanoparticles de lipide (LNP). C'est une approche nouvelle pour des vaccins d'ARNm pour n'importe quel signe et peut bénéficier l'inducteur de la mise au point de vaccin dans son ensemble.

Étude : Modèle de vaccin de SARS-CoV-2 RBD ARNm utilisant les lipides ionisables nouveaux. Crédit d

Types vacciniques variés

Les différents types vacciniques comprennent inactivé/vivent virus atténué, vecteur viral recombiné, protéine recombinée, vaccin d'ADN, et vaccin de l'ARN messager (ARNm). Parmi ces derniers, le vaccin d'ARNm est devenu justement populaire comme la technologie pour assurer l'ARNm stable s'est développée, avec des méthodes supérieures de la distribution pour entrer le vaccin dans la cellule hôte.

Avantages des vaccins d'ARNm

Est non seulement l'ARNm non contagieux et ainsi plus sûr, mais il obvie également au besoin du vaccin d'écrire le noyau, qui est plus compliqué. D'ailleurs, il emploie un procédé de production rapide et simple, qui est un avantage essentiel dans le réglage aigu de la pandémie actuelle. En fait, le vaccin de Moderna, basé sur la protéine virale ARNm de pointe, a pris seulement 66 jours à la course du choix de la séquence d'ARN à la première administration à un être humain.

Cependant, la prise d'ARNm est un défi puisque presque chaque tissu au corps humain contient les ribonucléases qui dégradent n'importe quel ARN qu'ils rencontrent. Ceci, ajouté à la charge négative de l'ARNm, le rend difficile pour que le vaccin écrive la cellule et son trafic en travers de la membrane cellulaire, qui est également négativement - chargé.

Avantages de LNPs

Pour cette raison, les chercheurs avaient l'habitude une molécule de transporteur pour préserver l'ARNm en forme intacte et pour introduire sa prise dans la cellule. C'est le rôle joué par LNPs, qui sont une forme sophistiquée de fournir le siRNA dans l'organisme d'hôte sans devoir employer un vecteur viral. L'obtention de l'approbation de FDA, ceux-ci sont maintenant très utilisée pour la distribution du l'antigène-codage ARNm, encapsulant les antigènes viraux contre le VIH, le CMV, la rage, et la grippe, pour mentionner quelques uns.

Un LNP typique contient quatre parts, le lipide ionisable qui permet au LNP auto-de monter, l'agent stabilisant (cholestérol), un phospholipide qui prête la stabilité à la structure de encapsulation bilayered de lipide, et un polyéthylène glycol contenant des lipides stabilisant (ANCRAGE) qui introduit la stabilité.

Le premier est essentiel à l'entrée intracellulaire de l'ARNm. Le lipide ionisable améliore le régime de l'encapsulation de l'ARNm, augmente l'ampleur de l'interaction entre l'ARNm et la membrane cellulaire en dépit de la charge négative sur les deux, et peut même aider avec l'évasion endosomal, par lequel l'ARNm entre dans le cytoplasme de l'endosome de sorte qu'il puisse être traduit en protéine immunogène codée. Ainsi, la plate-forme de LNP semble aborder la stabilité et les éditions charge charge négatives avec l'ARNm destiné à l'utilisation intracellulaire.  

Constitutions chimiques et propriétés physico-chimiques de la Commission conçue A de LNPs : Illustrations schématiques des structures des lipides conçus. Commission B : Illustration schématique de la synthèse de LNP. Commission C : La distribution de grandeurs et l
Constitutions chimiques et propriétés physico-chimiques de la Commission conçue A de LNPs : Illustrations schématiques des structures des lipides conçus. Commission B : Illustration schématique de la synthèse de LNP. Commission C : La distribution de grandeurs et l'index représentatifs de multidispersion (PDI) de LNPs ont mesuré par la Commission dynamique D de dispersion de la lumière : Les images représentatives de TEM de LNP #2. écaillent la barre 100 nanomètre.

Expression et immunogénicité de Luciferase de contrôle

Les chercheurs, qui ont eu l'expérience précédente développer les lipides ionisables nouveaux qui seraient utiles pour que les formulations de LNP réalisent la distribution de siRNA, ont examiné l'utilisation potentielle de plusieurs lipides ionisables in vivo. Ils ont recensé les lipides appropriés qui permettraient à l'ARNm de s'échapper du compartiment endosomal et d'entrer dans le cytosol pour la traduction.

Ils ont sélecté deux du LNPs le plus populaire pour vérifier leur formulation vaccinique. Ils ont utilisé un indicateur de luciferase pour expliquer la prise de l'ARNm et pour évaluer ainsi l'efficacité de la formulation de LNP.

Les deux formulations sélectées se sont avérées pour produire l'expression forte et longévitale du luciferase, avec un paquet d'impulsions de luminescence après l'ajout du luciferin. Les chercheurs ont trouvé une réaction des anticorps limitée après une immunisation, mais un de plus haut niveau de la réponse cellulaire a dirigé contre l'antigène de luciferase. Les deux LNPs a obtenu l'immunité cellulaire comparable, mais la luminescence avec une était plus passagère que l'autre.

La configuration de l'expression de la protéine ne prévoit pas, pour cette raison, l'immunogénicité de la molécule. En revanche, ceci est déterminé par le rendement de la prise de l'antigène par les cellules de antigène-présentation (APC), qui le fournissent aux lymphocytes dans le ganglion lymphatique.  Ceci aura comme conséquence l'activation des cellules de T et la production des médiateurs immunisés.

Dans l'expérience actuelle, la réaction immunitaire a semblé être robuste à cause de la distribution du tissu et des cellules de la protéine exprimée. Davantage de recherche est exigée pour examiner comment la protéine de luciferase est exprimée dans tissus variés et organes.

Immunité robuste avec le vaccin de LNP-RBD ARNm

Au moyen d'un modèle, de eux de souris la réaction immunitaire après l'inoculation en intramusculaire ou en intradermique, avec RBD ARNm et LNP-RBD ARNm. Le premier était inutile.

Avec le deuxième, seule la dose d'amorçage a obtenu une réaction humorale limitée mais l'immunité cellulaire considérable, particulièrement avec la route intramusculaire. Cependant, avec un régime de principal-poussée, l'induit vaccinique une réaction immunitaire robuste avec un haut niveau des anticorps de neutralisation et une réponse cellulaire de Th1-skewed.

De nouveau, une des deux formulations vérifiées a montré l'immunogénicité améliorée après administration intradermique, peut-être parce qu'elle peut activer des VBTT après intradermique et administration intramusculaire. L'autre a l'immunogénicité significative seulement par l'intermédiaire de la route intramusculaire.

Implications et future recherche

Ces découvertes ont pu indiquer l'importance de la voie de l'administration en évaluant l'efficacité vaccinique pour de futures expériences.

La formulation de LNP-RBD était de façon concluante supérieure à la pointe recombinée ou au RBD, utilisant un régime de principal-poussée. Quoique les derniers titres comparables induits des anticorps de neutralisation, la réponse cellulaire aient été nettement manquants, contre l'utilisation du vaccin de LNP RBD ARNm.

Ceci est expliqué par le fait du lequel la protéine recombinée exige d'être repris par des VBTT pour qu'une réaction immunitaire se produise. Cependant, l'expression de l'antigène intracellulaire qui suit inévitablement l'entrée de l'ARNm dans la cellule signifie que l'exposé de la classe I de MHC des épitopes résulte de la gestion vaccinique, qui amorce les cellules de T cytotoxiques et les cellules de Th.

La présence de deux sous-ensembles complémentaires de cellules de T activées a comme conséquence une réaction immunitaire intense et durable, anticorps et communiqué par les cellules, après la vaccination de LNP RBD ARNm.

En conclusion, l'inquiétude que la vaccination pourrait induire l'amélioration dépendante des anticorps (ADE) et la maladie respiratoire améliorée vaccin-associée (VAERD), et soit ainsi délétère plutôt qu'utile pour le patient, est atténuée par le cas d'un Th1- plutôt que la réaction de Th2-biased. La recherche est exigée pour explorer le rôle joué par les propriétés matérielles et chimiques des lipides utilisés dans le LNPs, qui pourrait guider la composition de futurs vaccins basés sur LNP d'ARNm.

La démonstration d'une réaction immunitaire robuste indique la promesse dans cette approche à la mise au point de vaccin.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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