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Diseño de una vacuna del mRNA SARS-CoV-2 encapsulada en nanoparticles del lípido

Pues la mortalidad de COVID-19-related supera 1 millón, los centenares de artículos científicos han denunciado el funcionamiento de un ordenador principal de candidatos vaccíneos contra el virus. Ahora, un nuevo estudio presentado en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar describe en octubre de 2020 el diseño eficiente de una vacuna del mRNA contra el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática, sobre la base del uso del dominio receptor-obligatorio viral (RBD) mRNA encapsulado en nanoparticles del lípido (LNP). Esto es un nuevo enfoque para las vacunas del mRNA para cualquier indicación y puede beneficiar al campo del revelado vaccíneo en conjunto.

Estudio: Diseño de la vacuna de SARS-CoV-2 RBD mRNA usando los lípidos ionizables nuevos. Haber de imagen: Kateryna Kon/Shutterstock

Diversos tipos vaccíneos

Los diversos tipos vaccíneos incluyen desactivado/viven virus atenuado, vector viral recombinante, proteína recombinante, vacuna de la DNA, y vacuna del ARN de mensajero (mRNA). Entre éstos, la vacuna del mRNA ha llegado a ser merecidamente popular como la tecnología para asegurar el mRNA estable se convirtió, junto con métodos superiores del lanzamiento para conseguir la vacuna en la célula huesped.

Ventajas de las vacunas del mRNA

No sólo es el mRNA no contagioso y así más seguro, pero también evita la necesidad de la vacuna de incorporar el núcleo, que es más complicado. Por otra parte, utiliza un proceso de producción rápido, simple, que es una ventaja crucial en la fijación aguda del pandémico actual. De hecho, la vacuna de Moderna, sobre la base de la proteína viral mRNA del pico, llevó solamente 66 días el viaje de la selección de la serie del ARN a la primera administración a un ser humano.

Sin embargo, la absorción del mRNA es un reto puesto que casi cada tejido en el cuerpo humano contiene las ribonucleasa que degradan cualquier ARN que él encuentre. Esto, acoplado con la carga negativa del mRNA, hace difícil para que la vacuna incorpore la célula y su tráfico a través de la membrana celular, que está también negativo - cargado.

Ventajas de LNPs

Por este motivo, los investigadores utilizaron una molécula de la onda portadora para preservar el mRNA en forma intacta y para ascender su absorción en la célula. Éste es el papel desempeñado por LNPs, que son una forma sofisticada de entregar el siRNA en el organismo del ordenador principal sin tener que utilizar un vector viral. La obtención de la aprobación del FDA, éstas es ampliamente utilizada ahora para el lanzamiento del mRNA de la antígeno-codificación, encapsulando los antígenos virales contra el VIH, CMV, rabia, y gripe, para mencionar algunos.

Un LNP típico contiene cuatro porciones, el lípido ionizable que permite que el LNP uno mismo-monte, el agente que se estabiliza (colesterol), un fosfolípido que preste estabilidad a la estructura de encapsulado bilayered del lípido, y un glicol de polietileno con lípidos que se estabiliza (ESPIGA) que ascienda estabilidad.

El primer es crucial al asiento intracelular del mRNA. El lípido ionizable aumenta el índice de encapsulación del mRNA, aumenta el fragmento de la acción recíproca entre el mRNA y la membrana celular a pesar de la carga negativa en ambos, y puede incluso ayudar con escape endosomal, por el que el mRNA entre en el citoplasma del endosome para poderlo traducir a la proteína inmunogenética codificada. Así, la plataforma de LNP parece abordar la estabilidad y las entregas carga-relacionadas negativas con el mRNA previsto para el uso intracelular.  

Estructuras químicas y propiedades fisicoquímicas del panel diseñado A de LNPs: Ejemplos esquemáticos de las estructuras de los lípidos diseñados. Panel B: Ejemplo esquemático de la síntesis de LNP. Panel C: La distribución dimensional y el índice representativos de la polidispersidad de LNPs midieron por el panel dinámico D de la dispersión luminosa: Las imágenes representativas de TEM de LNP #2. escalan la barra 100 nanómetro.
Estructuras químicas y propiedades fisicoquímicas del panel diseñado A de LNPs: Ejemplos esquemáticos de las estructuras de los lípidos diseñados. Panel B: Ejemplo esquemático de la síntesis de LNP. Panel C: La distribución dimensional y el índice representativos de la polidispersidad (PDI) de LNPs midieron por el panel dinámico D de la dispersión luminosa: Las imágenes representativas de TEM de LNP #2. escalan la barra 100 nanómetro.

Expresión e inmunogeneticidad de Luciferase de la prueba

Los investigadores, que tenían experiencia anterior el desarrollar de los lípidos ionizables nuevos que serían útiles para que las formulaciones de LNP logren lanzamiento del siRNA, examinaron el uso potencial de varios lípidos ionizables in vivo. Determinaron los lípidos apropiados que permitirían que el mRNA escape de la división endosomal y entrara en el cytosol para la traslación.

Seleccionaron dos del LNPs más popular para probar su formulación vaccínea. Emplearon un indicador del luciferase para demostrar la absorción del mRNA y para fijar así la eficacia de la formulación de LNP.

Las dos formulaciones seleccionadas fueron encontradas para producir la expresión intensa y de larga duración del luciferase, con una explosión de la luminiscencia después de la adición del luciferin. Los investigadores encontraron una reacción limitada del anticuerpo después de una inmunización, pero un de alto nivel de la reacción celular dirigió contra el antígeno del luciferase. Ambo LNPs sacó inmunidad celular comparable, pero la luminiscencia con una era más transitoria que la otra.

La configuración de la expresión de la proteína, por lo tanto, no predice la inmunogeneticidad de la molécula. Bastante, esto es determinada por la eficiencia de la absorción del antígeno por las células de antígeno-presentación (APC), que la entregan a los linfocitos en el ganglio linfático.  Esto dará lugar a la activación de las células de T y a la producción de mediadores inmunes.

En el experimento actual, la inmunorespuesta aparecía ser robusta debido a la distribución del tejido y de la célula de la proteína expresada. La investigación adicional se requiere examinar cómo la proteína del luciferase se expresa en diversos tejidos y órganos.

Inmunidad robusta con la vacuna de LNP-RBD mRNA

Usando un modelo del ratón, compararon la inmunorespuesta después de la inoculación intramuscular o intradérmico, con RBD mRNA y LNP-RBD mRNA. El primer era ineficaz.

Con el segundo, la dosis del cebo solamente sacó una reacción humoral limitada pero inmunidad celular sustancial, especialmente con la ruta intramuscular. Sin embargo, con un régimen del primero-alza, la vacuna indujo una inmunorespuesta robusta con un de alto nivel de anticuerpos de neutralización y de una reacción celular de Th1-skewed.

Una vez más una de las dos formulaciones probadas mostradas aumentó inmunogeneticidad después de la administración intradérmica, quizás porque puede activar los APCs después de la administración intradérmica e intramuscular. El otro tiene inmunogeneticidad importante solamente vía la ruta intramuscular.

Implicaciones e investigación futura

Estas conclusión podían indicar la importancia de la ruta de la administración al fijar la eficacia vaccínea para los experimentos futuros.

La formulación de LNP-RBD era demostrable superior al pico recombinante o a RBD, usando un régimen del primero-alza. Aunque estes último indujeron títulos comparables de anticuerpos de neutralización, la reacción celular faltaba marcado, comparado con el uso de la vacuna de LNP RBD mRNA.

Esto es explicada por el hecho que la proteína recombinante requiere ser tomada por los APCs para que ocurra una inmunorespuesta. Sin embargo, la expresión del antígeno intracelular que sigue inevitable el asiento del mRNA en la célula significa que la presentación de la clase I de MHC de los epitopos resulta de la administración vaccínea, que prepara las células de T citotóxicas y las células del Th.

La presencia de dos subconjuntos complementarios de células de T activadas da lugar a una inmunorespuesta fuerte y duradera, anticuerpo y transmitido por células, después de la vacunación de LNP RBD mRNA.

Finalmente, la preocupación que la vacunación pudo inducir el aumento con dependencia de los anticuerpos (ADE) y la enfermedad respiratoria aumentada vacuna-asociada (VAERD), y sea así perjudicial bastante que útil para el paciente, es atenuada por el acontecimiento de un Th1- bastante que la reacción de Th2-biased. La investigación se requiere para explorar el papel desempeñado por las propiedades físicas y químicas de los lípidos usados en el LNPs, que podría conducir la composición de las vacunas LNP-basadas futuro del mRNA.

La demostración de una inmunorespuesta robusta indica la promesa en esta aproximación al revelado vaccíneo.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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