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Metabolomics RMN come strumento novello della selezione per i neonati (per ricerca soltanto)

Thought LeadersDr.Oscar MilletPrincipal InvestigatorPrecision Medicine And Metabolism Lab

In questa intervista, il Dott. Oscar Millet, guida del gruppo del gruppo della medicina e del metabolismo di precisione del bioGUNE di CIC, ha parlato con notizie mediche circa la sua ricerca sull'uso dell'analisi metabolomic (RMN) a risonanza magnetica nucleare della spettroscopia come strumento clinico della selezione. Il suo gruppo ha usato RMN per schermare i neonati del modulo dei campioni di urina per i disordini metabolici congeniti.

Che cosa è metabolomics e come può essere usato come strumento della selezione?

Metabolomics è uno studio sistematico di tutti i metaboliti in un tessuto cellulare o bio--fluido. È sospettato che più di 30.000 metaboliti sono presenti nella cellula umana ed alcuni di loro possono essere individuati facendo uso della spettroscopia RMN.

Questi metaboliti sono i substrati ed i prodotti di varie vie biochimiche che hanno luogo nell'organismo. Se una di queste vie non sta funzionando correttamente, per esempio, perché un enzima non sta funzionando efficacemente, determinati metaboliti si accumuleranno. Di conseguenza, la quantificazione dei metaboliti presenti in un campione può evidenziare se una via metabolica sta funzionando efficientemente. Un confronto delle concentrazioni di metaboliti permette di discriminare fra gli stati sani e malati.

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Perché specificamente avete scelto RMN come lo strumento analitico per la vostra ricerca?

Parecchie tecniche analitiche possono essere applicate per lo studio metabolomic. La tecnica pionieristica era spettrometria di massa, che può misurare molti metaboliti ma presenta le limitazioni in termini di loro quantificazione. RMN, sebbene sensibile quanto la spettroscopia di massa, permetta la quantificazione assoluta del presente dei metaboliti ed offre molti vantaggi supplementari che gli rendono una tecnologia preferita per le valutazioni metabolomic.

La spettroscopia RMN è una tecnica non distruttiva che può applicarsi ai tessuti intatti come pure ai biofluids. Il preparato minimo del campione è richiesto e l'analisi automatizzata può essere condotta prontamente permettendo che i risultati siano ottenuti rapido; il processo completo può essere realizzato in 45 minuti. D'importanza, i dati ottenuti sono altamente riproducibili quando le procedure operative standard sono seguite correttamente.

Per assicurare otteniamo i buoni risultati, il laboratorio al bioGUNE di CIC abbiamo due spettrometri differenti di Bruker Avance IVDr completamente votati all'analisi metabolomic dei campioni: uno per i campioni del siero ed uno per i campioni di urina. Ciascuno degli spettrometri è fornito di commutatore raffreddato SampleJet del campione ed anche un robot automatizzato SampleProTube per preparare i campioni. C'è egualmente una serie dei programmi votati al metabolomics che usiamo per l'analisi statistica.

Perché è la selezione neonata così importante?

Corrente è creduto che approssimativamente fra uno in 800 ed in uno in 2.500 neonati sia influenzato da un disordine metabolico congenito. C'è un intero gruppo di disordini che derivano da inefficienza in uno degli enzimi chiave, che successivamente interrompe il funzionamento della via metabolica corrispondente. Questi disordini saranno molto rapidamente evidenti ad un livello metabolico e presenteranno clinicamente entro le ore, i giorni, o i mesi. Tali malattie possono prontamente essere trattate diagnosticate una volta.

La maggior parte della cosa importante è che quei metabolopathies devono essere individuati per essere trattato. Il trattamento significherà spesso che una certa restrizione dietetica è richiesta, ma inosservato e non trattato questi disordini metabolici possano piombo all'errore irreversibile dell'organo o sintomatologia severa o persino la morte del neonato.

Sebbene i cambiamenti metabolici siano facili da individuare, schermare per loro è costosa perché le tecniche corrente approvate richiedono una rilevazione indipendente per ciascuno metabolopathy. I paesi differenti e le regioni differenti presso i paesi, schermeranno ordinariamente soltanto per un numero limitato di quelle malattie. Per esempio, all'interno del sistema nazionale spagnolo di salubrità, alcune regioni proveranno a 23 disordini metabolici in neonati mentre altre schermeranno soltanto per due di loro. La prevalenza di malattia ed il carico economico potenziale sono spesso quindi fattori limitante per selezione sistematica.

L'analisi di Metabolomic dell'urina dai bambini che usando la spettroscopia RMN ha il potenziale di identificare un comitato esteso delle malattie in un modo robusto, efficiente ed economicamente possibile.

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Potete dirci di più circa il vostro progetto di ricerca in corso?

Lo scopo del nostro studio era di ottenere un gruppo dei campioni dai neonati e di analizzarli dalla spettroscopia RMN per guadagnare la comprensione in un metodo alternativo possibile per la rilevazione dei metabolopathies. A tal fine, abbiamo analizzato 500 campioni da quattro ospedali differenti nella regione basca di Spagna facendo uso di RMN. Alcuni campioni egualmente sono stati valutati facendo uso della spettroscopia RMN di correlazione totale bidimensionale. Ciò richiede 30 minuti ed è estremamente utile per l'identificazione e la conferma dell'identità dei metaboliti differenti. Per quantificare i metaboliti presenti, abbiamo utilizzato lo strumento di quantificazione di IVDr automatizzato Bruker.

Dalle concentrazioni normalizzate, abbiamo derivato i modelli metabolici per gli errori innati di metabolismo che hanno riguardato due scenari differenti. Abbiamo cercato i valori anormali di concentrazione dei metaboliti normalmente presenti in urina ed anche abbiamo valutato la presenza di 100 metaboliti più ancora che non dovrebbero essere in un campione di urina normale ma possiamo comparire se c'è un errore innato di metabolismo.

Prima dell'analisi, abbiamo dovuto confermare che l'origine dei campioni non ha avuta alcun impatto sul significato statistico dei dati. Non era possibile da discriminare fra gli spettri ottenuti per i campioni dai quattro ospedali differenti, che supporta la qualità dei campioni. Per esempio, non erano stati contaminati o degradazione subita.

Le differenze spettrali, tuttavia, erano osservato dovuto le differenze nelle caratteristiche fisiche dei neonati da cui i campioni sono stati raccolti. Potremmo discriminare dal genere (e da questo è già affermato), che è normale ed accettabile poichè non sospettiamo che il genere è un fattore che ha un impatto molto alto sul metabolismo. Potevamo egualmente discriminare dall'età e dal peso ai tempi della raccolta e perfino dal tipo di dieta della madre. Questi effetti sono preveduti e tali fattori già sono compresi tipicamente nelle metodologie di studio. Le differenze a peso comunque sono una funzionalità particolarmente interessante perché è stato specificato che il peso anormale alla nascita è un fattore di rischio per avere alcuni metabolopathies. Effettivamente, questo è un altro campo di ricerca che attivamente stiamo perseguendo corrente.

Sulla base dei metaboliti identificati in urina da RMN, ci sono fino a 75 malattie che potrebbero essere diagnosticate attraverso la selezione neonata dell'urina. Durante questo studio, abbiamo identificato due casi con un'anomalia metabolica. Uno era una cassa della chetosi temporanea, che abbiamo identificato con gli alti livelli di 3 acido hydroxybutric, acetone ed acido acetilacetico. L'altro, più d'importanza, era un caso del trimethylaminuria prematuro, che è collegato intrinsecamente con anormalmente un ad alto livello di trimetilammina.

La metodologia RMN ottimizzata della selezione, che recentemente abbiamo pubblicato, ora stiamo introducendi per la rilevazione degli errori ereditati di metabolismo in neonati in collaborazione con gli ospedali e di un gruppo di scienziati.

È la sensibilità e specificità di questa tecnica abbastanza su per assicurare le malattie non sono trascurati?

La sensibilità infine è collegata con la possibilità di rilevazione del metabolita nello spettro dell'analisi di urina. Per RMN, il metabolita deve accumularsi almeno alle concentrazioni micromolar per essere individuato. Tuttavia, in termini di disordini metabolici, questo molto non sta limitando perché la maggior parte delle malattie stanno andando produrre molto un gran numero di metabolita nel fenotipo e quindi, essi dovrebbe essere rilevabile.

Per quanto riguarda la specificità, in linea di principio tutte le malattie sono incrocio convalidato. Cioè che nel nostro protocollo analitico non contiamo generalmente su un singolo metabolita per diagnosticare una malattia specifica. Ci sono naturalmente eccezioni per determinati casi dove la malattia è definita come valore anormale di singolo metabolita. In linea di principio, siamo abbastanza sicuri che possiamo discriminare fra le malattie differenti che abbiamo quotato come essendo nell'ambito della selezione.

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È probabile che il numero delle malattie rilevabili in campioni di urina si espanderà in futuro?

Sì, prevediamo che il numero delle malattie che possiamo schermare per l'analisi metabolomic RMN diretta di urina dovrebbe espandersi. La ragione per questa è che gli spettri RMN ottenuti dai campioni di urina contengono molto più informazioni che noi corrente sta analizzando. È quindi probabilmente che ci sono alcuni ulteriori metaboliti presenti nell'urina che sono associati con differenti malattie. In futuro, dovremmo potere associare queste malattie allo spettro dell'urina e quindi aggiungere ulteriore valore analitico alla metodologia corrente.

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C'è altri progetti nel vostro laboratorio usando il metabolomics RMN?

Oltre alla selezione neonata, egualmente abbiamo parecchi altri progetti in corso in laboratorio. Stiamo provando ad ottenere una definizione metabolica per la sindrome metabolica, che ha una sintomatologia complessa compreso disfunzione metabolica, disfunzione del fegato ed il diabete. Stiamo analizzando un grandissimo numero di persone (più di 13.000) per definire l'impronta esatta del metabolita della sindrome metabolica.

Egualmente ci interessiamo al carcinoma della prostata. Abbiamo accesso ad un gruppo di altissima qualità che comprende quasi 800 campioni dai pazienti con una biopsia certificata. Questi campioni già sono stati analizzati con la spettroscopia RMN e potremmo individuare le perturbazioni metaboliche causate da carcinoma della prostata.

Circa Dott. Oscar Millet

Il Dott. Oscar Millet è la guida del gruppo del gruppo della medicina e del metabolismo di precisione del bioGUNE di CIC. La sua ricerca mette a fuoco sull'uso di a risonanza magnetica nucleare (NMR) nello studio delle proteine e degli enzimi biologicamente pertinenti, prestante l'attenzione speciale alle informazioni metaboliche che possono essere estratte dai campioni biologici quali il siero e l'urina. Ha ricevuto il premio della Real Sociedad Española de Química (2004), il premio RMN spagnolo del gruppo (2005) ed il premio dell'innovazione del governo basco (2018). È il fondatore scientifico del Pharma molecolare dell'atlante secondario ed è il Presidente del gruppo chimico spagnolo di biologia.

 

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    Bruker BioSpin - NMR, EPR and Imaging. (2020, October 13). Metabolomics RMN come strumento novello della selezione per i neonati (per ricerca soltanto). News-Medical. Retrieved on June 23, 2021 from https://www.news-medical.net/news/20201020/NMR-Metabolomics-as-Novel-Screening-Tool-for-New-borns-(For-Research-Only).aspx.

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