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RMN Metabolomics como herramienta nueva de la investigación para los recién nacidos (para la investigación solamente)

Thought LeadersDr.Oscar MilletPrincipal InvestigatorPrecision Medicine And Metabolism Lab

En esta entrevista, el Dr. Óscar Millet, líder del grupo del grupo del remedio y del metabolismo de la precisión del bioGUNE del CIC, habló con las noticias médicas sobre su investigación en el uso del análisis metabolomic de resonancia magnética nuclear de la espectroscopia (RMN) como herramienta clínica de la investigación. Sus personas han utilizado el RMN para revisar a los recién nacidos de la forma de las muestras de orina para los desordenes metabólicos congénitos.

¿Cuál es metabolomics y cómo se pueden él utilizar como herramienta de la investigación?

Metabolomics es un estudio sistemático de todos los metabilitos en un tejido celular o bio-flúido. Se sospecha que más de 30.000 metabilitos están presentes en la célula humana y algunos de ellos se pueden descubrir usando la espectroscopia del RMN.

Estos metabilitos son los substratos y los productos de los diversos caminos bioquímicos que ocurren en la carrocería. Si no está funcionando uno de estos caminos correctamente, por ejemplo, porque una enzima no está trabajando eficazmente, ciertos metabilitos acumularán. Por lo tanto, la cuantificación de los metabilitos presentes en una muestra puede destacar si un camino metabólico está trabajando eficientemente. Una comparación de las concentraciones de metabilitos permite discriminar entre los estados sanos y enfermos.

Haber de imagen: Shutterstock/Joyseulay

¿Por qué usted eligió específicamente el RMN como la herramienta analítica para su investigación?

Varias técnicas analíticas pueden ser aplicadas para el estudio metabolomic. La técnica pionera era la espectrometría de masa, que puede medir muchos metabilitos pero tiene limitaciones en términos de su cuantificación. El RMN, aunque tan sea sensible como la espectroscopia en masa, permite la cuantificación absoluta del presente de los metabilitos y ofrece muchas ventajas adicionales que le hagan una tecnología preferida para las evaluaciones metabolomic.

La espectroscopia del RMN es una técnica no destructiva que se puede aplicar a los tejidos así como a los biofluids intactos. Se requiere la preparación mínima de la muestra, y el análisis automatizado se puede conducto fácilmente permitiendo que los resultados sean obtenidos rápidamente; el todo el proceso se puede terminar en el plazo de 45 minutos. Importantemente, los datos obtenidos son altamente reproductivos cuando los procedimientos estándars se siguen correctamente.

Para asegurar nos obtenemos buenos resultados, el laboratorio en el bioGUNE del CIC tenemos dos diversos espectrómetros de Bruker Avance IVDr dedicados totalmente al análisis metabolomic de muestras: uno para las muestras del suero y uno para las muestras de orina. Cada uno de los espectrómetros se equipa de un cambiador enfriado SampleJet de la muestra y también un robot automatizado SampleProTube para preparar las muestras. Hay también una habitación de los programas dedicados al metabolomics que utilizamos para el análisis estadístico.

¿Por qué es la investigación recién nacida tan importante?

Se cree actualmente que aproximadamente entre uno en 800 y uno en 2.500 recién nacidos será afectado por un desorden metabólico congénito. Hay un grupo entero de los desordenes que resultan de la ineficacia en una de las enzimas dominantes, que rompe posteriormente el funcionamiento del camino metabólico correspondiente. Estos desordenes serán evidentes en un nivel metabólico muy rápidamente y presentarán clínico dentro de horas, de días, o de meses. Tales enfermedades se pueden fácilmente tratar diagnosticadas una vez.

La cosa más importante es que esos metabolopathies se deben descubrir para ser tratado. El tratamiento significará a menudo que una cierta restricción dietética está requerida, pero desapercibido y no tratado estos desordenes metabólicos puedan llevar a la falla irreversible del órgano o sintomatología severa o aún la muerte del recién nacido.

Aunque los cambios metabólicos sean fáciles de descubrir, el blindaje para ellos es costoso porque las técnicas actualmente aprobadas requieren una detección independiente para cada uno metabolopathy. Los países diferentes, y diversas regiones dentro de países, revisarán rutinario solamente para un número limitado de esas enfermedades. Por ejemplo, dentro del sistema nacional español de la salud, algunas regiones probarán para 23 desordenes metabólicos en recién nacidos mientras que otras revisarán solamente para dos de ellos. La incidencia de la enfermedad y la carga económica potencial son por lo tanto factores a menudo de limitación para la investigación rutinaria.

El análisis de Metabolomic de la orina de los bebés que usan la espectroscopia del RMN tiene el potencial de determinar un panel extendido de enfermedades de una manera robusta, eficiente, y económicamente viable.

Haber de imagen: Shutterstock/Lolostock

¿Puede usted informarnos más sobre su proyecto de investigación actual?

La meta de nuestro estudio era obtener una cohorte de muestras de recién nacidos y analizarlos por espectroscopia del RMN para ganar discernimiento en un método alternativo posible para la detección de metabolopathies. A tal efecto, analizábamos 500 muestras a partir de cuatro diversos hospitales en el País Vasco de España usando el RMN. Algunas muestras también fueron fijadas usando la espectroscopia total bidimensional de la correlación RMN. Esto tarda 30 minutos y es extremadamente útil para determinar y confirmar la identidad de diversos metabilitos. Para cuantificar los metabilitos presentes, utilizamos la herramienta automatizada Bruker de la cuantificación de IVDr.

De las concentraciones normalizadas, derivamos los modelos metabólicos para los desvíos innatos del metabolismo que revistieron dos diversos decorados. Buscamos valores anormales de la concentración de los metabilitos normalmente presentes en orina y también evaluamos la presencia de 100 metabilitos más que no deben estar en una muestra de orina normal pero podemos aparecer si hay un desvío innato del metabolismo.

Antes del análisis, tuvimos que confirmar que el origen de las muestras no tenía ningún impacto en la significación estadística de los datos. No era posible discriminar entre los espectros obtenidos para las muestras de los cuatro diversos hospitales, que soporta la calidad de las muestras. Por ejemplo, no habían sido contaminadas o degradación experimentada.

Las diferencias espectrales, sin embargo, eran observado debido a las diferencias en las características físicas de los recién nacidos de quienes las muestras cerco. Podríamos discriminar por el género (y éste es ya establecido), que es normal y aceptable pues no sospechamos que el género es un factor que tiene un muy de alto impacto en el metabolismo. Podíamos también discriminar por edad y el peso a la hora de la colección, e incluso el tipo de dieta del molde-madre. Se preveen estos efectos, y tales factores ya se incorporan típicamente en metodologías del estudio. Las diferencias por peso son sin embargo una característica determinado interesante porque se ha declarado que el peso en el nacimiento anormal es un factor de riesgo para tener algunos metabolopathies. De hecho, éste es otro campo de investigación que estamos persiguiendo activamente actualmente.

De acuerdo con los metabilitos determinados en orina por el RMN, hay hasta 75 enfermedades que se podrían diagnosticar a través de la investigación recién nacida de la orina. Durante este estudio, determinamos dos casos con una anomalía metabólica. Uno era un caso del ketosis temporal, que determinamos con niveles de 3 ácido hydroxybutric, acetona, y ácido acetoacético. El otro, más importantemente, era un caso del trimethylaminuria prematuro, que se relaciona intrínseco con un anormalmente de alto nivel de la trimetilamina.

La metodología optimizada de la investigación del RMN, que publicamos recientemente, ahora nos estamos introduciendo para descubrir desvíos heredados del metabolismo en recién nacidos en colaboración con los hospitales y de un grupo de científicos.

¿Es la sensibilidad y especificidad de esta técnica arriba bastante para asegurar enfermedades no se pasan por alto?

La sensibilidad se relaciona final con la posibilidad de descubrir el metabilito en el espectro del análisis de orina. Para el RMN, el metabilito necesita acumular por lo menos a las concentraciones micromolar para ser descubierto. Sin embargo, en términos de desordenes metabólicos, esto muy no está limitando porque la mayor parte de las enfermedades van a producir muy una gran cantidad del metabilito en el fenotipo y por lo tanto, ellas debe ser perceptible.

En cuanto a la especificidad, en principio todas las enfermedades son cruz validada. Es decir que en nuestro protocolo analítico no confiamos generalmente en un único metabilito para diagnosticar una enfermedad específica. Hay por supuesto los casos de las anomalías con certeza donde la enfermedad se define como valor anormal de un único metabilito. En principio, nos sentimos muy confiados que podemos discriminar entre las diversas enfermedades que hemos enumerado como estando dentro del ámbito de la investigación.

Haber de imagen: Shutterstock/Shidlovski

¿Es probable que el número de enfermedades perceptibles en muestras de orina se despliegue en el futuro?

Sí, contamos con que el número de enfermedades que poder revisar para el análisis metabolomic directo del RMN de la orina debe desplegarse. La razón de esto es que los espectros de Rmn obtenidos de las muestras de orina contienen mucho más información que nosotros está analizando actualmente. Está por lo tanto probablemente que hay algunos otros metabilitos presentes en la orina que se asocian a diversas enfermedades. En el futuro, debemos poder asociar estas enfermedades al espectro de la orina y por lo tanto agregar valor analítico adicional a la metodología corriente.

Haber de imagen: Shutterstock/estudio de África

¿Hay otros proyectos en su laboratorio usando metabolomics del RMN?

Aparte de la investigación recién nacida, también tenemos varios otros proyectos activos en curso en el laboratorio. Estamos intentando obtener una definición metabólica para el síndrome metabólico, que tiene una sintomatología compleja incluyendo la disfunción metabólica, la disfunción del hígado, y la diabetes. Estamos analizando a un gran número de individuos (más de 13.000) para definir la firma exacta del metabilito del síndrome metabólico.

También estamos interesados en cáncer de próstata. Tenemos acceso a una cohorte muy de alta calidad que comprende casi 800 muestras de pacientes con una biopsia certificada. Estas muestras se han analizado ya con espectroscopia del RMN y podríamos descubrir las perturbaciones metabólicas causadas por el cáncer de próstata.

Sobre el Dr. Óscar Millet

El Dr. Óscar Millet es el líder del grupo del grupo del remedio y del metabolismo de la precisión del bioGUNE del CIC. Su investigación se centra en el uso de resonancia magnética nuclear (NMR) en el estudio de proteínas y de enzimas biológico relevantes, prestando la especial atención a la información metabólica que se puede extraer de muestras biológicas tales como suero y orina. Le han concedido el premio de Real Sociedad Española de Química (2004), el premio español del grupo del RMN (2005), y la recompensa de la innovación del gobierno vasco (2018). Él es el fundador científico del atlas Pharma molecular del efecto y es el presidente del grupo químico español de la biología.

 

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    Bruker BioSpin - NMR, EPR and Imaging. (2020, October 13). RMN Metabolomics como herramienta nueva de la investigación para los recién nacidos (para la investigación solamente). News-Medical. Retrieved on June 14, 2021 from https://www.news-medical.net/news/20201020/NMR-Metabolomics-as-Novel-Screening-Tool-for-New-borns-(For-Research-Only).aspx.

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