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Les stratégies de privation d'androgène ont pu aider à atténuer l'infection SARS-CoV-2

Depuis le début de la pandémie COVID-19, les chercheurs ont noté que des femmes généralement sont moins sévèrement affectées par le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère. Ceci a mené à l'exploration dans le rôle d'oestrogène et d'androgènes dans les phénotypes cliniques hyperinflammatory de COVID-19. Une étude récente publiée sur le bioRxiv* de serveur de prétirage prouve en octobre 2020 que les médicaments visant des androgènes et des inhibiteurs TMPRSS2 peuvent potentiellement combattre la pandémie.

Prédilection mâle à COVID-19 sévère

Les mâles sont pour encourir la maladie et sont maladie sévère plus souvent encline et mort dues à COVID-19. Par conséquent, la plupart de groupe à haut risque inclut des mâles plus âgés avec être à la base des états de santé continuels tels que le diabète, les états cardiovasculaires, l'obésité, et l'hypertension.

Inflammation et maladie sévère

La prédilection mâle indique que les androgènes jouent une fonction clé dans la susceptibilité à l'infection SARS-CoV-2 et à la réaction d'hôte. On observe souvent ce dernier pour concerner une tempête de cytokine, déclenchée par des réactions hyper-inflammatoires à l'infection.

Type, des cytokines et les chémokines telles que le facteur-α de nécrose tumorale (α de TNF-), l'interleukine 1β (β IL-1), l'interleukine 6 (IL-6), la protéine 1 chemoattractant de monocyte (MCP-1), et le α inflammatoire de la protéine 1 de macrophage (MIP1α) upregulated dans cette phase, qui est marquée avec COVID-19 sévère et/ou fatal.

Des micro-environnements de tumeur sont connus pour augmenter le développement de tumeur et l'accroissement ainsi que l'étape progressive. Puisque ceux-ci sont connus pour être riches en cytokines inflammatoires, les chercheurs ont considéré la possibilité que les hauts niveaux de ces facteurs dans COVID-19 sévère pourraient accélérer l'étape progressive de cancer. Par conséquent, ceci pourrait être un signe de développer des interventions spécifiques pour traiter cette maladie dans les malades du cancer qui sont déjà en état immunodéprimé et tellement plus susceptible d'être infectés.

Différences Androgène-Assistées dans des facteurs d'entrée

L'entrée virale dans la cellule hôte est vraisemblablement par l'intermédiaire de la protéine virale de pointe grippant avec le récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) sur les cellules cibles extérieures. ACE2 est exprimé sur le coeur, testicule, rein, et en d'autres tissus.

Ce grippement virus-ACE2 négocie l'intériorisation et l'infection virales. Les protéases d'hôte telles que TMPRSS2 sont instrumentales en améliorant l'entrée du virus en introduisant la fusion de membrane de viral-cellule.

TMPRSS2 a subi la vaste étude pour ses caractéristiques de réglementation d'androgène dans le cancer de la prostate puisqu'il pilote l'expression anormale d'oncogene. Cependant, pas beaucoup est connu au sujet de la façon dont ACE2 agit l'un sur l'autre avec de la cette protéase.

L'étude actuelle est basée sur la nécessité de comprendre les interactions de niveau moléculaire qui déterminent l'expression de TMPRSS2 et d'ACE2. Ceci, consécutivement, a pu être à la base des différences dans la susceptibilité d'infection, la gravité de la maladie, et le taux de mortalité entre les hommes et les femmes.

Le schéma dépeignant le rôle de TMPRSS2 dans le clivage de la pointe SARS-CoV-2, et l
Le schéma dépeignant le rôle de TMPRSS2 dans le clivage de la pointe SARS-CoV-2, et l'expression androgène-assistée d'ACE2 et de TMPRSS2 qui pourraient potentiellement être visés par l'AR ont dirigé des traitements.

La privation d'androgène affecte l'expression TMPRSS2 et ACE2 chez les souris

L'AR et les TMPRSS2 ont été exprimés aux niveaux les plus élevés dans des vésicules séminales de souris, alors que l'expression ACE2 la plus élevée était dans l'intestin grêle. C'était répété en tissu mâle humain, qui indique que l'extrapolation de l'étude de souris aux êtres humains est une stratégie initiale admissible.

Deuxièmement, ils ont trouvé une forte corrélation entre TMPRSS2 et expression (AR) de récepteur aux androgènes dans les vésicules séminales après castration, à la différence des autres tissus. Les cellules hormone-sensibles de prostate ont eu des niveaux plus bas de l'AR et du TMPRSS2 après castration dans les souris.

L'expression ACE2 dans les vésicules séminales, le poumon, et l'intestin grêle a été diminuée après castration aux niveaux approchant ceux chez les souris femelles. Dans les tissus rénaux, la castration a été suivie d'une augmentation des niveaux ACE2 dans le rein.  

Puisqu'ACE2 fait partie du système rénine-angiotensine-aldostérone, dont le rein est une fonction indispensable, la castration, que les taux d'androgènes réduits et pour cette raison la pression sanguine, ont eue comme conséquence le downregulation d'ACE2.

Règlement AR-Dépendant de l'expression TMPRSS2 et ACE2

Les chercheurs ont également constaté que l'AR se sont avérées attentivement impliquée dans l'amorçage de TMPRSS2 et la transcription ACE2 dans le tissu de prostate a exposé à la testostérone. Ces régions ont contenu des éléments de réponse d'androgène (ARE) et les accepteurs stéroïdes, qui les indique sont sujets au règlement par des stéroïdes aussi bien.

TMPRSS2 agit l'un sur l'autre avec ACE2 en cellules de prostate et de poumon

Ils ont également constaté que TMPRSS2 et ACE2 agissent l'un sur l'autre pour produire leur action. Particulièrement, TMPRSS2 a produit le clivage ACE2 à l'extrémité de N-terminal, qui était nécessaire pour l'interaction du radar à ouverture synthétique spike-ACE2. L'expression TMPRSS2 élevée en cellules d'ACE2-expressing a comme conséquence le clivage ACE2.  

Ceci est bloqué par TMPRSS2 l'inhibiteur Camostat, qui indique qu'ACE2 est un substrat de l'enzyme ancienne. Ces expériences expliquent que l'ACE2 agit l'un sur l'autre à un niveau matériel avec le TMPRSS2 en cellules de poumon et de prostate. Ce composé endogène ne semble pas dépendre du clivage de TMPRSS2-mediated ACE2.

L'inhibition TMPRSS2 bloque l'indépendant de amorçage de S du grippement ACE2

Les premiers chercheurs ont proposé que la protéine de la pointe SARS-CoV-2 soit fendue par TMPRSS2, mais la preuve est déficiente. L'expérience actuelle a compris la Co-transfection des plasmides exprimant la pointe et l'enzyme.

Comme prévu de quelques études récentes, dans cette situation, la pointe intégrale a été fendue dans S2 et S2', avec l'inhibition par Camostat. Cependant, ce dernier n'ont pas réduit la quantité d'ACE2 abaissé par TMPRSS2.

Les chercheurs proposent, « le clivage de SARS-2-S par TMPRSS2 est assisté en présence d'ACE2 dans le composé. »

Cependant, l'avancement du film ne contient aucun éclat S0 fendu. Ceci pourrait signifier que les éclats de clivage sont stables et relâchés du composé. Ainsi, TMPRSS2 est indispensable à négocier ou à introduire la fusion virale à la cellule hôte par le procédé de l'amorçage de pointe.

Camostat seul ou en combination avec l'AR a dirigé des traitements réduit SARS-CoV-2

Les chercheurs ont regardé l'efficacité de Camostat et d'autres traitements anti-AR pour empêcher l'entrée SARS-CoV-2 par l'intermédiaire du grippement de protéine de pointe. Camostat a évité l'entrée virale seulement en cellules androgène-déshéritées, indiquant que TMPRSS2 pourrait être un cofacteur pour son activité.

En cellules androgène-compétentes, Camostat, enzalutamide d'anti-androgène, ou degrader ARD-69 de l'AR ont tout provoqué une goutte observable dans l'entrée virale. Toujours, la combinaison de Camostat avec l'un ou l'autre des autres était plus efficace que la monothérapie. D'ailleurs, les cellules AR-négatives ont montré l'entrée virale réduite seulement avec Camostat.

Implications

l'étude peut aider à comprendre le risque plus gros de COVID-19 posé aux hommes. Elle prouve que les récepteurs aux androgènes règlent TMPRSS2 et ACE2. In vitro et les études de souris ont révélé une diminution des taux d'androgènes à marquer avec TMPRSS2 et ACE2 diminués.

De nouveau, l'androgène également réduit la fonction immunitaire tout en augmentant la propension à l'inflammation et peut augmenter la gravité de la maladie chez les hommes. L'androgène induit une augmentation dans le compte de diffusion de neutrophile et les IL-8 (entre d'autres cytokines), qui sont caractéristiques de COVID-19 sévère.

Si COVID-19 graduel est dû à la réplication excessive de SARS-CoV-2, les découvertes actuelles de l'étude peuvent prouver l'objet de valeur puisqu'elles montrent l'importance des effets d'androgène sur l'expression ACE2 et TMPRSS2.

Les androgènes peuvent agir par l'intermédiaire de TMPRSS2, avec lequel améliore consécutivement la prise du virus par interaction ou clivage d'ACE2 ou par le clivage de pointe, qui améliore l'entrée virale dans la cellule hôte. L'étude explique comment l'AR-expression des cellules de poumon et de prostate peut être traitée avec un inhibiteur TMPRSS2 et les médicaments anti-AR pour empêcher l'entrée virale par l'intermédiaire de la protéine de pointe.

Ceci a pu indiquer le potentiel pour ces associations médicamenteuses en évitant l'étape progressive de COVID-19 chez les hommes, avec ou sans le cancer de la prostate.

Les chercheurs disent, « nous fournissons la première preuve directe pour l'interaction endogène entre TMPRSS2 et ACE2 en cellules humaines, et le clivage TMPRSS2 assisté endogène de la pointe SARS-CoV-2, qui pourrait être bloqué par Camostat. » Ceci est conforme à l'apparence antérieure de recherches comment TMPRSS2 contribue à l'activation de la protéine de pointe de Radars à ouverture synthétique-CoV et de MERS-CoV.

Les tests cliniques sont déjà en cours, vérifiant les effets du traitement d'anti-androgène et de privation d'androgène. Cette étude fournit une explication mécaniste pour ces traitements et Camostat, aussi à l'étude comme médicament potentiel pour la demande de règlement COVID-19. Ce dernier pourraient être combinés avec des antivirals pour aider à éviter l'infection SARS-CoV-2 sévère dans les patients présentant le cancer avancé qui sont déjà dus susceptible à l'immunodépression préexistante et à d'autres handicaps de santé.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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