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Le strategie della privazione dell'androgeno hanno potuto contribuire ad attenuare l'infezione SARS-CoV-2

Dall'inizio della pandemia COVID-19, i ricercatori hanno notato che le donne generalmente sono influenzate meno severamente dal coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo. Ciò piombo alla prospezione nel ruolo degli androgeni e dell'estrogeno nei fenotipi clinici hyperinflammatory di COVID-19. Uno studio recente pubblicato sul bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nell'ottobre 2020 indica che le droghe che mirano agli androgeni ed agli inibitori TMPRSS2 possono potenzialmente combattere la pandemia.

Predilezione maschio a COVID-19 severo

I maschi sono più probabili incorrere nella malattia e sono a malattia più spesso incline e morte severe dovuto COVID-19. Di conseguenza, il gruppo più ad alto rischio include i maschi più anziani con essere alla base degli stati di salute cronici quali il diabete, le circostanze cardiovascolari, l'obesità e l'ipertensione.

Infiammazione e malattia severa

La predilezione maschio indica che gli androgeni svolgono un ruolo chiave nella predisposizione all'infezione SARS-CoV-2 ed alla risposta ospite. L'ultimo è osservato spesso per comprendere una tempesta di citochina, avviata dalle risposte iper-infiammatorie all'infezione.

Tipicamente, le citochine e i chemokines quale il fattore-α di necrosi del tumore (α di TNF-), l'interleuchina 1β (β IL-1), interleukin-6 (IL-6), il monocito protein-1 chemoattractant (MCP-1) e il α infiammatorio della proteina 1 del macrofago (MIP1α) upregulated in questa fase, che è correlata con COVID-19 severo e/o interno.

I microenvironments del tumore sono conosciuti per migliorare lo sviluppo del tumore e la crescita come pure progressione. Poiché questi sono conosciuti per essere ricchi di citochine infiammatorie, i ricercatori hanno considerato la possibilità che gli alti livelli di questi fattori in COVID-19 severo potrebbero accelerare la progressione del cancro. Di conseguenza, questa potrebbe essere un'indicazione di sviluppare gli interventi specifici per trattare questa malattia in malati di cancro che sono già in uno stato immunosuppressed e così più probabile essere infettato.

Differenze Androgeno-Mediate nei fattori dell'entrata

L'entrata virale nella cellula ospite è probabilmente via l'associazione virale della proteina della punta con il ricevitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) sulle cellule bersaglio di superficie. ACE2 è espresso sul cuore, testicolo, rene ed in altri tessuti.

Questa associazione virus-ACE2 media l'interiorizzazione e l'infezione virali. Le proteasi ospite quale TMPRSS2 sono strumentali nel miglioramento dell'entrata del virus promuovendo la fusione della membrana della virale-cella.

TMPRSS2 ha subito l'esteso studio per le sue caratteristiche di regolamentazione dell'androgeno nel carcinoma della prostata poiché determina l'espressione anormale dell'oncogene. Tuttavia, non molto è conosciuto circa come ACE2 interagisce con questa proteasi.

Lo studio corrente è basato sulla necessità di capire delle le interazioni livelle molecolare che determinano l'espressione di TMPRSS2 e di ACE2. Ciò, a sua volta, ha potuto essere alla base delle differenze nella predisposizione di infezione, nella severità di malattia e nel tasso di mortalità fra gli uomini e le donne.

Il disegno schematico che descrivono il ruolo di TMPRSS2 nella fenditura della punta SARS-CoV-2 e l
Il disegno schematico che descrivono il ruolo di TMPRSS2 nella fenditura della punta SARS-CoV-2 e l'espressione androgeno-mediata di ACE2 e di TMPRSS2 che potrebbero potenzialmente essere mirati a dall'AR hanno diretto le terapie.

La privazione dell'androgeno pregiudica l'espressione TMPRSS2 e ACE2 in mouse

Sia l'AR che TMPRSS2 sono stati espressi ai livelli elevati in vescichette seminali del mouse, mentre il più alta espressione ACE2 era nell'intestino tenue. Ciò è stata ripetuta in tessuto maschio umano, che indica che l'estrapolazione dello studio del mouse agli esseri umani è una strategia iniziale valida.

Secondariamente, hanno trovato una forte correlazione fra TMPRSS2 e l'espressione del ricevitore (AR) dell'androgeno nelle vescichette seminali dopo la castrazione, a differenza degli altri tessuti. Le celle ormone-rispondenti della prostata hanno avute livelli più bassi dell'AR e di TMPRSS2 dopo la castrazione in mouse.

L'espressione ACE2 nelle vescichette seminali, nel polmone e nell'intestino tenue è stata diminuita dopo la castrazione ai livelli che si avvicinano a quelli in mouse femminili. Nei tessuti renali, la castrazione è stata seguita da un aumento nei livelli ACE2 nel rene.  

Poiché ACE2 fa parte del sistema dell'renina-angiotensina-aldosterone, di cui il rene è una parte vitale, castrazione, che ha diminuito i livelli dell'androgeno e quindi la pressione sanguigna, ha provocato il downregulation di ACE2.

Regolamento AR-Dipendente dell'espressione TMPRSS2 e ACE2

I ricercatori egualmente hanno trovato che l'AR è stata trovata per partecipare molto attentamente all'inizio di TMPRSS2 e trascrizione ACE2 nel tessuto della prostata ha esposto al testoterone. Queste regioni hanno contenuto gli elementi di risposta dell'androgeno (ARE) e le sedi del legame steroidi, che le indica sono conforme al regolamento dagli steroidi pure.

TMPRSS2 interagisce con ACE2 in celle del polmone e della prostata

Egualmente hanno trovato che sia TMPRSS2 che ACE2 interagiscono per produrre il loro atto. Specificamente, TMPRSS2 ha prodotto la fenditura ACE2 all'estremità del N-terminale, che era necessaria per interazione di SAR spike-ACE2. L'alta espressione TMPRSS2 in celle di ACE2-expressing provoca la fenditura ACE2.  

Ciò è bloccata TMPRSS2 dall'inibitore Camostat, che indica che ACE2 è un substrato di precedente enzima. Questi esperimenti dimostrano che il ACE2 interagisce ad un livello fisico con il TMPRSS2 in celle della prostata e del polmone. Questo complesso endogeno non sembra dipendere da fenditura di TMPRSS2-mediated ACE2.

L'inibizione TMPRSS2 blocca l'indipendente di innesco di S dall'associazione ACE2

I ricercatori più in anticipo hanno suggerito che la proteina della punta SARS-CoV-2 fosse fenduta da TMPRSS2, ma la prova è carente. L'esperimento corrente ha compreso la co-transfezione dei plasmidi che esprimono la punta e l'enzima.

Come previsto da alcuni studi recenti, in questa situazione, la punta integrale è stata fenduta in S2 e in S2', con inibizione da Camostat. Tuttavia, gli ultimi non sono riuscito a diminuire la quantità di ACE2 che è tirato giù da TMPRSS2.

I ricercatori suggeriscono, “la fenditura di SARS-2-S da TMPRSS2 è mediata in presenza di ACE2 nel complesso.„

Tuttavia, il pulldown non contiene alcuni frammenti fenduti S0. Ciò potrebbe significare che i frammenti di fenditura sono stabili e rilasciati dal complesso. Quindi, TMPRSS2 è vitale alla mediazione o a promuovere della fusione virale alla cellula ospite con il trattamento dell'innesco della punta.

Camostat da solo o congiuntamente all'AR ha diretto le terapie diminuisce SARS-CoV-2

I ricercatori hanno esaminato l'efficacia di Camostat ed altre terapie anti-AR per impedire l'entrata SARS-CoV-2 via l'associazione della proteina della punta. Camostat ha impedito l'entrata virale soltanto in celle androgeno-sfavorite, indicanti che TMPRSS2 potrebbe essere un cofattore per la sua attività.

In celle androgeno-competenti, Camostat, il enzalutamide dell'anti-androgeno, o il degrader ARD-69 dell'AR interamente hanno determinato un calo osservabile nell'entrata virale. Eppure, la combinazione di Camostat con l'uno o l'altro degli altri era più efficace della monoterapia. Inoltre, le celle AR-negative indicate hanno diminuito l'entrata virale soltanto con Camostat.

Implicazioni

lo studio può contribuire a capire l'elevato rischio di COVID-19 posato agli uomini. Indica che i ricevitori dell'androgeno regolamentano sia TMPRSS2 che ACE2. In vitro e gli studi del mouse hanno mostrato una riduzione dei livelli dell'androgeno da correlare con TMPRSS2 e ACE2 in diminuzione.

Di nuovo, l'androgeno egualmente diminuisce la funzione immune mentre aumenta la tendenza all'infiammazione e può aumentare la severità della malattia negli uomini. L'androgeno induce un aumento nel conteggio di circolazione del neutrofilo e in IL-8 (tra altre citochine), che sono caratteristici di COVID-19 severo.

Se il progressivo COVID-19 è dovuto la replica incontrollata di SARS-CoV-2, i risultati dello studio corrente possono provare il valuable poiché mostrano l'importanza degli effetti dell'androgeno sull'espressione ACE2 e TMPRSS2.

Gli androgeni possono agire via TMPRSS2, cui a loro volta migliora l'assorbimento del virus tramite interazione con o fenditura di ACE2 o tramite fenditura della punta, che migliora l'entrata virale nella cellula ospite. Lo studio dimostra come AR-esprimere le celle della prostata e del polmone può essere trattata con un inibitore TMPRSS2 e le droghe anti-AR per impedire l'entrata virale via la proteina della punta.

Ciò ha potuto indicare il potenziale per queste combinazioni della droga nell'impedire la progressione di COVID-19 negli uomini, con o senza carcinoma della prostata.

I ricercatori dicono, “forniamo la prima prova diretta per l'interazione endogena fra TMPRSS2 e ACE2 in cellule umane e la fenditura mediata TMPRSS2 endogena della punta SARS-CoV-2, che potrebbe essere bloccata da Camostat.„ Ciò è d'accordo con la rappresentazione priore della ricerca come TMPRSS2 contribuisce all'attivazione della proteina della punta di SAR-CoV e di MERS-CoV.

I test clinici sono già in corso, verificando gli effetti della terapia della privazione dell'androgeno e dell'anti-androgeno. Questo studio fornisce una spiegazione meccanicistica per queste terapie e Camostat, anche allo studio come droga potenziale per il trattamento COVID-19. Gli ultimi potrebbero combinarsi con i antivirals per contribuire ad impedire l'infezione severa SARS-CoV-2 in pazienti con cancro avanzato che sono già suscettibile dovuto immunosoppressione preesistente ed altri danni di salubrità.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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