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As estratégias da privação do andrógeno podiam ajudar a abrandar a infecção SARS-CoV-2

Desde o início da pandemia COVID-19, os pesquisadores notaram que as mulheres geralmente estão afectadas menos severamente pelo coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2). Isto conduziu à exploração no papel da hormona estrogénica e dos andrógenos nos fenótipos clínicos hyperinflammatory de COVID-19. Um estudo recente publicado no bioRxiv* do server da pré-impressão mostra em outubro de 2020 que as drogas que visam andrógenos e inibidores TMPRSS2 podem potencial combater a pandemia.

Predilecção masculina a COVID-19 severo

Os homens são mais prováveis incorrer a doença e são doença mais frequentemente inclinada e morte severas devido a COVID-19. Conseqüentemente, o grupo o mais de alto risco inclui uns homens mais velhos com normas sanitárias crônicas subjacentes tais como o diabetes, condições cardiovasculares, obesidade, e hipertensão.

Inflamação e doença severa

A predilecção masculina indica que os andrógenos jogam um papel chave na susceptibilidade à infecção SARS-CoV-2 e à resposta do anfitrião. O último é observado frequentemente para envolver uma tempestade do cytokine, provocada por respostas hyper-inflamatórios à infecção.

Tipicamente, os cytokines e os chemokines tais como o factor-α da necrose do tumor (α de TNF-), o interleukin 1β (β IL-1), interleukin-6 (IL-6), o monocyte protein-1 chemoattractant (MCP-1), e o α inflamatório da proteína 1 do macrófago (MIP1α) upregulated nesta fase, que é correlacionada com o COVID-19 severo e/ou fatal.

Os microambiente do tumor são conhecidos para aumentar a revelação do tumor e o crescimento assim como a progressão. Desde que estes são sabidos para ser ricos em cytokines inflamatórios, os pesquisadores consideraram a possibilidade que os níveis elevados destes factores em COVID-19 severo poderiam acelerar a progressão do cancro. Conseqüentemente, esta poderia ser uma indicação desenvolver intervenções específicas para tratar esta doença nas pacientes que sofre de cancro que estão já em uma condição immunosuppressed e tão mais provável ser contaminado.

Diferenças Andrógeno-Negociadas em factores da entrada

A entrada viral na pilha de anfitrião é provavelmente através da proteína viral do ponto que liga com o receptor deconversão da enzima 2 (ACE2) nas pilhas de alvo de superfície. ACE2 é expressado no coração, testículo, rim, e em outros tecidos.

Este emperramento virus-ACE2 negocia a internalização viral e a infecção. Os proteases do anfitrião tais como TMPRSS2 são instrumentais em aumentar a entrada do vírus promovendo a fusão da membrana da viral-pilha.

TMPRSS2 submeteu-se ao estudo extensivo para suas características de regulamento do andrógeno no cancro da próstata desde que conduz a expressão anormal do oncogene. Contudo, não muito é sabido sobre como ACE2 interage com este protease.

O estudo actual é baseado na necessidade de compreender as interacções do molecular-nível que determinam a expressão de TMPRSS2 e de ACE2. Isto, por sua vez, podia ser a base das diferenças na susceptibilidade da infecção, na severidade da doença, e na taxa de mortalidade entre homens e mulheres.

O diagrama esquemático que descrevem o papel de TMPRSS2 na segmentação do ponto SARS-CoV-2, e o andrógeno negociaram a expressão de ACE2 e TMPRSS2 que poderia potencial ser visado pela AR dirigiu terapias.
O diagrama esquemático que descrevem o papel de TMPRSS2 na segmentação do ponto SARS-CoV-2, e a expressão andrógeno-negociada de ACE2 e de TMPRSS2 que poderiam potencial ser visados pela AR dirigiram terapias.

A privação do andrógeno afecta a expressão TMPRSS2 e ACE2 nos ratos

a AR e TMPRSS2 foram expressados a níveis os mais altos nas vesículas seminais do rato, quando a expressão ACE2 a mais alta estava no intestino delgado. Isto foi repetido no tecido masculino humano, que indica que a extrapolação do estudo do rato aos seres humanos é uma estratégia inicial válida.

Em segundo lugar, encontraram uma correlação forte entre TMPRSS2 e expressão do receptor (AR) do andrógeno nas vesículas seminais após a castração, ao contrário dos outros tecidos. As pilhas hormona-responsivas da próstata tiveram níveis inferiores da AR e do TMPRSS2 depois da castração nos ratos.

A expressão ACE2 nas vesículas seminais, no pulmão, e no intestino delgado foi diminuída após a castração aos níveis que aproximam aqueles em ratos fêmeas. Nos tecidos renais, a castração foi seguida por um aumento nos níveis ACE2 no rim.  

Desde que ACE2 é parte do sistema do renin-angiotensin-aldosterone, de que o rim é uma parte vital, a castração, que reduziu níveis do andrógeno e conseqüentemente a pressão sanguínea, conduziu ao downregulation de ACE2.

Regulamento AR-Dependente da expressão TMPRSS2 e ACE2

Os pesquisadores igualmente encontraram que a AR estêve encontrada para ser envolvida pròxima na iniciação de TMPRSS2 e a transcrição ACE2 no tecido da próstata exps à testosterona. Estas regiões contiveram elementos da resposta do andrógeno (ARE) e os locais obrigatórios esteróides, que o indica são sujeitos ao regulamento por esteróides também.

TMPRSS2 interage com o ACE2 em pilhas da próstata e do pulmão

Igualmente encontraram que TMPRSS2 e ACE2 interagem para produzir sua acção. Especificamente, TMPRSS2 produziu a segmentação ACE2 na extremidade do N-terminal, que era necessária para a interacção do SARS spike-ACE2. A expressão TMPRSS2 alta em pilhas de ACE2-expressing conduz à segmentação ACE2.  

Isto é obstruído TMPRSS2 pelo inibidor Camostat, que indica que ACE2 é uma carcaça da enzima anterior. Estas experiências demonstram que o ACE2 interage em um nível físico com o TMPRSS2 em pilhas do pulmão e da próstata. Este complexo endógeno não parece ser dependente da segmentação de TMPRSS2-mediated ACE2.

A inibição TMPRSS2 obstrui o independente aprontando de S do emperramento ACE2

Uns pesquisadores mais adiantados sugeriram que a proteína do ponto SARS-CoV-2 estivesse fendida por TMPRSS2, mas a evidência é deficiente. A experiência actual incluiu o co-transfection dos plasmídeo que expressam o ponto e a enzima.

Como esperado de alguns estudos recentes, nesta situação, o ponto completo foi fendido em S2 e em S2', com inibição por Camostat. Contudo, os últimos não reduziram a quantidade de ACE2 que está sendo puxada para baixo por TMPRSS2.

Os pesquisadores sugerem, “a segmentação de SARS-2-S por TMPRSS2 é negociada na presença de ACE2 no complexo.”

Contudo, o pulldown não contem nenhuns fragmentos S0 fendida. Isto poderia significar que os fragmentos da segmentação são estáveis e liberados do complexo. Assim, TMPRSS2 é vital a negociar ou a promover a fusão viral à pilha de anfitrião com o processo de escorva do ponto.

Camostat apenas ou em combinação com a AR dirigiu terapias reduz SARS-CoV-2

Os pesquisadores olharam a eficácia de Camostat e as outras terapias anti-AR para inibir a entrada SARS-CoV-2 através do emperramento da proteína do ponto. Camostat impediu a entrada viral somente nas pilhas andrógeno-destituídas, indicando que TMPRSS2 poderia ser um cofactor para sua actividade.

Em pilhas andrógeno-proficientas, Camostat, o enzalutamide do anti-andrógeno, ou o degrader ARD-69 da AR trouxeram toda aproximadamente uma gota perceptível na entrada viral. Ainda, a combinação de Camostat com o qualquer uma do outro era mais eficaz do que o monotherapy. Além disso, as pilhas AR-negativas mostradas reduziram a entrada viral somente com Camostat.

Implicações

o estudo pode ajudar a compreender o risco mais alto de COVID-19 levantado aos homens. Mostra que os receptors do andrógeno regulam TMPRSS2 e ACE2. In vitro e os estudos do rato mostraram uma redução nos níveis do andrógeno a ser correlacionados com o TMPRSS2 e o ACE2 diminuídos.

Além disso, o andrógeno igualmente reduz a função imune ao aumentar a propensão à inflamação e pode aumentar a severidade da doença nos homens. O andrógeno induz uma elevação na contagem de circulação do neutrófilo e nos IL-8 (entre outros cytokines), que são característicos de COVID-19 severo.

Se COVID-19 progressivo é devido a réplica descontrolada de SARS-CoV-2, os resultados do estudo actual podem provar o artigo de valor desde que mostram a importância de efeitos do andrógeno na expressão ACE2 e TMPRSS2.

Os andrógenos podem actuar através de TMPRSS2, que aumenta por sua vez a tomada do vírus pela interacção com ou pela segmentação de ACE2 ou pela segmentação do ponto, que aumenta a entrada viral na pilha de anfitrião. O estudo demonstra como AR-expressar pilhas do pulmão e da próstata pode ser tratado com um inibidor TMPRSS2 e as drogas anti-AR para inibir a entrada viral através da proteína do ponto.

Isto podia indicar o potencial para estas combinações da droga em impedir a progressão de COVID-19 nos homens, com ou sem o cancro da próstata.

Os pesquisadores dizem, “nós fornecemos a primeira evidência directa para a interacção endógena entre TMPRSS2 e ACE2 em pilhas humanas, e a segmentação negociada TMPRSS2 endógena do ponto SARS-CoV-2, que poderia ser obstruída por Camostat.” Isto concorda com a exibição prévia da pesquisa como TMPRSS2 contribui à activação da proteína do ponto dos SARS-CoV e do MERS-CoV.

Os ensaios clínicos são já correntes, testando os efeitos da terapia do anti-andrógeno e da privação do andrógeno. Este estudo fornece uma explicação mecanicista para estas terapias e Camostat, também sob o estudo como uma droga potencial para o tratamento COVID-19. Os últimos poderiam ser combinados com os antivirais para ajudar a impedir a infecção SARS-CoV-2 severa nos pacientes com cancro avançado que são já suscetível devido a immunosuppression pre-existente e a outros prejuízos da saúde.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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