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Las estrategias de la privación del andrógeno podían ayudar a atenuar la infección SARS-CoV-2

Desde el principio del pandémico COVID-19, los investigadores han observado que el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática afectan a las mujeres generalmente menos seriamente. Esto ha llevado a la exploración en papel del estrógeno y de los andrógenos en los fenotipos clínicos hyperinflammatory de COVID-19. Un estudio reciente publicado en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar muestra en octubre de 2020 que las drogas que apuntan los andrógenos y los inhibidores TMPRSS2 pueden potencialmente combate el pandémico.

Predilección masculina a COVID-19 severo

Los varones son más probables incurrir en la enfermedad y son enfermedad más a menudo propensa y muerte severas debido a COVID-19. Por lo tanto, el grupo más de alto riesgo incluye a más viejos varones con condiciones de salud crónicas subyacentes tales como diabetes, condiciones cardiovasculares, obesidad, y la hipertensión.

Inflamación y enfermedad severa

La predilección masculina indica que los andrógenos desempeñan un papel dominante en la susceptibilidad a la infección SARS-CoV-2 y a la reacción del ordenador principal. Este último se observa a menudo para implicar una tormenta del cytokine, accionada por reacciones híper-inflamatorias a la infección.

Típicamente, los cytokines y los chemokines tales como factor-α de la necrosis del tumor (α de TNF-), el interleukin 1β (β IL-1), interleukin-6 (IL-6), el monocito protein-1 chemoattractant (MCP-1), y el α inflamatorio de la proteína 1 del macrófago (MIP1α) upregulated en esta fase, que se correlaciona con COVID-19 severo y/o fatal.

Los microambientes del tumor se conocen para aumentar el revelado del tumor e incremento así como progresión. Puesto que éstos se saben para ser ricos en cytokines inflamatorios, los investigadores consideraban la posibilidad que los niveles de estos factores en COVID-19 severo podrían acelerar la progresión del cáncer. Por lo tanto, esto podría ser una indicación de desarrollar intervenciones específicas para tratar esta enfermedad en los enfermos de cáncer que están ya en una condición immunosuppressed y tan más probable ser infectado.

Diferencias Andrógeno-Mediadas en factores del asiento

El asiento viral en la célula huesped está probablemente vía la proteína viral del pico que ata con el receptor de la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2) en las células de objetivo superficiales. ACE2 se expresa en el corazón, testículo, riñón, y en otros tejidos.

Este atascamiento virus-ACE2 media la internalización y la infección virales. Las proteasas del ordenador principal tales como TMPRSS2 son instrumentales en el aumento del asiento del virus ascendiendo la fusión de la membrana de la viral-célula.

TMPRSS2 ha experimentado el estudio extenso para sus características de regulación del andrógeno en cáncer de próstata puesto que impulsa la expresión anormal del oncogene. Sin embargo, no mucho se sabe sobre cómo ACE2 obra recíprocamente con esta proteasa.

El estudio actual se basa en la necesidad de entender las acciones recíprocas del molecular-nivel que determinan la expresión de TMPRSS2 y de ACE2. Esto, a su vez, podía ser la base de las diferencias en susceptibilidad de la infección, la severidad de la enfermedad, y el índice de mortalidad entre los hombres y las mujeres.

El diagrama esquemático que representaba el papel de TMPRSS2 en hendidura del pico SARS-CoV-2, y el andrógeno mediaron la expresión de ACE2 y TMPRSS2 que se podría potencialmente apuntar por AR dirigió terapias.
El diagrama esquemático que representaba el papel de TMPRSS2 en hendidura del pico SARS-CoV-2, y la expresión andrógeno-mediada de ACE2 y de TMPRSS2 que se podrían potencialmente apuntar por AR dirigieron terapias.

La privación del andrógeno afecta a la expresión TMPRSS2 y ACE2 en ratones

Expresaron AR y TMPRSS2 en los niveles más altos en vesículas seminales del ratón, mientras que la expresión más alta ACE2 estaba en el intestino delgado. Esto fue relanzada en el tejido masculino humano, que indica que la extrapolación del estudio del ratón a los seres humanos es una estrategia inicial válida.

En segundo lugar, encontraron una correlación fuerte entre TMPRSS2 y la expresión del receptor (AR) del andrógeno en las vesículas seminales después de la castración, a diferencia de los otros tejidos. Las células hormona-responsivas de la próstata tenían niveles inferiores de AR y de TMPRSS2 después de la castración en ratones.

La expresión ACE2 en las vesículas seminales, el pulmón, y el intestino delgado fue disminuida después de la castración a los niveles que se acercaban a ésos en ratones femeninos. En los tejidos renales, la castración fue seguida por un aumento en los niveles ACE2 en el riñón.  

Puesto que ACE2 es parte del sistema de la renina-angiotensina-aldosterona, cuyo el riñón es una parte vital, la castración, que redujo niveles del andrógeno y por lo tanto la presión arterial, dio lugar al downregulation de ACE2.

Regla AR-Relacionada de la expresión TMPRSS2 y ACE2

Los investigadores también encontraron que encontraron a AR para ser implicada de cerca en el lanzamiento de TMPRSS2 y la transcripción ACE2 en el tejido de la próstata expuso a la testosterona. Estas regiones contuvieron elementos de la reacción del andrógeno (ARE) y los puntos de enlace esteroides, que lo indica están conforme a la regla al lado de los esteroides también.

TMPRSS2 obra recíprocamente con ACE2 en células de la próstata y del pulmón

También encontraron que TMPRSS2 y ACE2 obran recíprocamente para producir su acción. Específicamente, TMPRSS2 produjo la hendidura ACE2 en el extremo de la N-terminal, que era necesario para la acción recíproca del SARS spike-ACE2. La alta expresión TMPRSS2 en células de ACE2-expressing da lugar a la hendidura ACE2.  

Esto es cegada por TMPRSS2 el inhibidor Camostat, que indica que ACE2 es un substrato de la enzima anterior. Estos experimentos demuestran que el ACE2 obra recíprocamente en un nivel físico con el TMPRSS2 en células del pulmón y de la próstata. Este complejo endógeno no aparece ser relacionado en hendidura de TMPRSS2-mediated ACE2.

La inhibición TMPRSS2 ciega a la independiente del cebo de S del atascamiento ACE2

Investigadores anteriores han sugerido que la proteína del pico SARS-CoV-2 es hendida por TMPRSS2, pero las pruebas son deficientes. El experimento actual incluyó la co-transfección de los plásmidos que expresaban el pico y la enzima.

Como se esperaba de algunos estudios recientes, en esta situación, el pico integral fue hendido en S2 y S2', con la inhibición por Camostat. Sin embargo, estes último no pudieron reducir la cantidad de ACE2 que era tirada hacia abajo por TMPRSS2.

Los investigadores sugieren, “la hendidura de SARS-2-S por TMPRSS2 se media en presencia de ACE2 en el complejo.”

Sin embargo, la desconexión no contiene ninguna fragmentos hendida S0. Esto podría significar que los fragmentos de la hendidura son estables y liberados del complejo. Así, TMPRSS2 es vital a mediar o a ascender la fusión viral a la célula huesped con el proceso del cebo del pico.

Camostat solamente o conjuntamente con AR dirigió terapias reduce SARS-CoV-2

Los investigadores observaban la eficacia de Camostat y otras terapias anti-AR para inhibir el asiento SARS-CoV-2 vía el atascamiento de la proteína del pico. Camostat previno el asiento viral solamente en las células andrógeno-privadas, indicando que TMPRSS2 podría ser un cofactor para su actividad.

En células andrógeno-peritas, Camostat, el enzalutamide del anti-andrógeno, o el degrader ARD-69 de AR trajeron todo alrededor de una caída observable en asiento viral. No obstante, la combinación de Camostat con cualquiera del otros era más efectiva que monoterapia. Por otra parte, las células AR-negativas mostradas redujeron el asiento viral solamente con Camostat.

Implicaciones

el estudio puede ayudar a entender el riesgo más alto de COVID-19 presentado a los hombres. Muestra que los receptores del andrógeno regulan TMPRSS2 y ACE2. In vitro y los estudios del ratón mostraron una reducción en los niveles del andrógeno que se correlacionarán con TMPRSS2 y ACE2 disminuidos.

Una vez más el andrógeno también reduce la función inmune mientras que aumenta la propensión a la inflamación y puede aumentar la severidad de la enfermedad en hombres. El andrógeno induce una subida de la cuenta de circulación del neutrófilo y de IL-8 (entre otros cytokines), que son característicos de COVID-19 severo.

Si COVID-19 progresivo es debido a la réplica incontrolada de SARS-CoV-2, las conclusión del estudio actual pueden probar el objeto de valor puesto que muestran la importancia de los efectos del andrógeno sobre la expresión ACE2 y TMPRSS2.

Los andrógenos pueden actuar vía TMPRSS2, con el cual a su vez aumenta la absorción del virus por la acción recíproca o la hendidura de ACE2 o por la hendidura del pico, que aumenta el asiento viral en la célula huesped. El estudio demuestra cómo la AR-expresión de las células del pulmón y de la próstata se puede tratar con un inhibidor TMPRSS2 y las drogas anti-AR para inhibir el asiento viral vía la proteína del pico.

Esto podía indicar el potencial para estas combinaciones de la droga en la prevención de la progresión de COVID-19 en hombres, con o sin cáncer de próstata.

Los investigadores dicen, “ofrecemos las primeras pruebas directas para la acción recíproca endógena entre TMPRSS2 y ACE2 en células humanas, y la hendidura mediada TMPRSS2 endógena del pico SARS-CoV-2, que se podría cegar por Camostat.” Esto está de acuerdo con la demostración anterior de la investigación cómo TMPRSS2 contribuye a la activación de la proteína del pico de los SARS-CoV y de MERS-CoV.

Las juicios clínicas están ya en curso, probando los efectos de la terapia del anti-andrógeno y de la privación del andrógeno. Este estudio ofrece una explicación mecánica para estas terapias y Camostat, también bajo estudio como droga potencial para el tratamiento COVID-19. Estes último se podrían combinar con antivirals para ayudar a prevenir la infección severa SARS-CoV-2 en los pacientes con el cáncer avanzado que son ya susceptible debido a la immunosupresión preexistente y a otras debilitaciones de la salud.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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