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O receptor projetado do chamariz podia proteger contra coronaviruses

Os pesquisadores nos Estados Unidos mostraram que um receptor solúvel projetado do chamariz liga firmemente a proteína do ponto de vírus síndrome-associados respiratórios (SARS) agudos severos. Isto poderia potencial fornecer a protecção contra betacoronaviruses zoonotic tais como o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) - o agente responsável para a pandemia actual da doença 2019 do coronavirus (COVID-19).

O receptor projetado, chamado sACE22.v2.4, servido como um chamariz eficaz que competisse para o domínio receptor-obrigatório (RBD) na proteína do ponto. A proteína do ponto é a estrutura de superfície uso destes vírus ligar a enzima deconversão 2 do wildtype (ACE2), o receptor humano da pilha de anfitrião que permite a entrada viral.

Além disso, a equipe das Universidades de Illinois em Urbana-Campo e Ortogonal Biologics Inc. não encontrou mutações dentro do ponto RBD que poderia discriminar entre um chamariz projetado e um tipo selvagem receptors de ACE2.

Isto sugere que a resistência aos chamarizes projetados seja rara e que os chamarizes podem ser activos contra as manifestações futuras de betacoronaviruses SARS-associados, diz os pesquisadores.

Uma versão da pré-impressão do papel está disponível no bioRxiv* do server, quando o artigo se submeter à revisão paritária.

os coronaviruses SARS-associados têm a diversidade alta da seqüência no local de ACE2-binding. O RBD de SARS-CoV-2 (PDB 6M17) é colorido por uma diversidade entre 7 tensões SARS-associadas de CoV (azul, conservado; vermelho, variáveis).
os coronaviruses SARS-associados têm a diversidade alta da seqüência no local de ACE2-binding. O RBD de SARS-CoV-2 (PDB 6M17) é colorido por uma diversidade entre 7 tensões SARS-associadas de CoV (azul, conservado; vermelho, variáveis).

Os animais selvagens continuarão quase certamente a ser uma fonte das manifestações futuras

Os coronaviruses Zoonotic derramaram sobre dos reservatórios animais diversas vezes durante as últimas duas décadas, e é quase inevitável que os animais selvagens continuarão a ser uma fonte de manifestações no futuro.

Porque SARS-CoV-2 continua a espalhar através do globo, contaminando números de pessoas crescentes, o vírus poderia potencial transformar e submeter-se à tracção genética e à recombinação. Coronaviruses transforma-se em uma taxa média a elevada e os eventos da recombinação conduziram às grandes mudanças em genomas do coronavirus, especialmente entre os bastões onde os níveis de co-infecção podem ser altos.

Isto podia ter implicações profundas para a trajectória da pandemia COVID-19 actual, assim como o potencial para as pandemias futuras do coronavirus e a predominância de SARS-CoV-2 resistente aos medicamentos.

Proteína viral do ponto um alvo popular na revelação da droga

A proteína viral do ponto é um alvo popular para a revelação de neutralizar os anticorpos monoclonais, um número que estão actualmente em várias fases dos ensaios clínicos.

Contudo, in vitro os estudos mostraram que a proteína do ponto desenvolve rapidamente mutações do escape a todos os anticorpos testados. Tais mutações no ponto retêm a expressão e a afinidade altas para ACE2 mas já não são reconhecidas e limitadas por anticorpos monoclonais.

“Isto tem motivado a revelação dos cocktail dos monoclonals decompetência… para limitar as possibilidades para que o vírus escape,” disse Erik Procko (Universidades de Illinois) e colegas. “Contudo, mesmo o uso de cocktail monoclonais não endereça as difusões futuras do coronavirus dos animais selvagens que podem ser antigènica distintos.”

Uma abordagem alternativa aos anticorpos monoclonais é usar ACE2 solúvel projetado (sACE2) como um chamariz para competir para o ponto RBD.

“Em princípio, o vírus limitou o potencial escapar a neutralização de sACE2-mediated sem afinidade simultaneamente de diminuição para o receptor ACE2 nativo, tornando o vírus menos virulento,” diz a equipe.

Uma combinação de três mutações aumentou a afinidade para o ponto

Recentemente, os pesquisadores identificaram um grande número mutações através da relação e dos locais longe do ponto de origem de ACE2 que aumentam a afinidade para a proteína viral do ponto. Uma combinação de três destas mutações - sACE22.v2.4 chamado - aumentos a afinidade para o ponto por 35 vezes e ligamentos ao ponto de SARS-CoV-2 com uma afinidade comparável àquele de alguns dos anticorpos monoclonais os mais eficazes.

Contudo, a presença de mutações em ou perto à superfície da interacção de tais receptors projetados do chamariz fornece uma oportunidade para que as variações do ponto discriminem em favor do tipo selvagem ACE2, adiciona a equipe.

Testando esta hipótese

Agora, Procko e os colegas testaram esta hipótese e mostraram que sACE22.v2.4 liga firmemente ao ponto RBDs de betacoronaviruses SARS-associados diversos dos seres humanos e dos bastões, apesar do local ACE-2 obrigatório que é uma região com diversidade alta da seqüência.

Em uma tela detalhada de todas as substituições dentro do RBD, nenhuma mutação no SARS-CoV-2 crava que a especificidade confer alta para o tipo selvagem ACE2 estêve encontrada.

“O receptor projetado do chamariz é conseqüentemente largo contra os coronaviruses zoonotic de ACE2-utilizing que podem derramar sobre dos reservatórios animais no futuro e contra variações de SARS-CoV-2 que pode elevarar como as raivas COVID-19 pandémicas actuais sobre,” escreva os pesquisadores. “Nós concluímos que a resistência aos chamarizes projetados será rara e que os chamarizes podem ser activos contra as manifestações futuras de betacoronaviruses SARS-associados.”

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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