Os pesquisadores nos Estados Unidos mostraram que um receptor solúvel projetado do chamariz liga firmemente a proteína do ponto de vírus síndrome-associados respiratórios (SARS) agudos severos. Isto poderia potencial fornecer a protecção contra betacoronaviruses zoonotic tais como o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2) - o agente responsável para a pandemia actual da doença 2019 do coronavirus (COVID-19).
O receptor projetado, chamado sACE22.v2.4, servido como um chamariz eficaz que competisse para o domínio receptor-obrigatório (RBD) na proteína do ponto. A proteína do ponto é a estrutura de superfície uso destes vírus ligar a enzima deconversão 2 do wildtype (ACE2), o receptor humano da pilha de anfitrião que permite a entrada viral.
Além disso, a equipe das Universidades de Illinois em Urbana-Campo e Ortogonal Biologics Inc. não encontrou mutações dentro do ponto RBD que poderia discriminar entre um chamariz projetado e um tipo selvagem receptors de ACE2.
Isto sugere que a resistência aos chamarizes projetados seja rara e que os chamarizes podem ser activos contra as manifestações futuras de betacoronaviruses SARS-associados, diz os pesquisadores.
Uma versão da pré-impressão do papel está disponível no bioRxiv* do server, quando o artigo se submeter à revisão paritária.
os coronaviruses SARS-associados têm a diversidade alta da seqüência no local de ACE2-binding. O RBD de SARS-CoV-2 (PDB 6M17) é colorido por uma diversidade entre 7 tensões SARS-associadas de CoV (azul, conservado; vermelho, variáveis).
Os animais selvagens continuarão quase certamente a ser uma fonte das manifestações futuras
Os coronaviruses Zoonotic derramaram sobre dos reservatórios animais diversas vezes durante as últimas duas décadas, e é quase inevitável que os animais selvagens continuarão a ser uma fonte de manifestações no futuro.
Porque SARS-CoV-2 continua a espalhar através do globo, contaminando números de pessoas crescentes, o vírus poderia potencial transformar e submeter-se à tracção genética e à recombinação. Coronaviruses transforma-se em uma taxa média a elevada e os eventos da recombinação conduziram às grandes mudanças em genomas do coronavirus, especialmente entre os bastões onde os níveis de co-infecção podem ser altos.
Isto podia ter implicações profundas para a trajectória da pandemia COVID-19 actual, assim como o potencial para as pandemias futuras do coronavirus e a predominância de SARS-CoV-2 resistente aos medicamentos.
Proteína viral do ponto um alvo popular na revelação da droga
A proteína viral do ponto é um alvo popular para a revelação de neutralizar os anticorpos monoclonais, um número que estão actualmente em várias fases dos ensaios clínicos.
Contudo, in vitro os estudos mostraram que a proteína do ponto desenvolve rapidamente mutações do escape a todos os anticorpos testados. Tais mutações no ponto retêm a expressão e a afinidade altas para ACE2 mas já não são reconhecidas e limitadas por anticorpos monoclonais.
“Isto tem motivado a revelação dos cocktail dos monoclonals decompetência… para limitar as possibilidades para que o vírus escape,” disse Erik Procko (Universidades de Illinois) e colegas. “Contudo, mesmo o uso de cocktail monoclonais não endereça as difusões futuras do coronavirus dos animais selvagens que podem ser antigènica distintos.”
Uma abordagem alternativa aos anticorpos monoclonais é usar ACE2 solúvel projetado (sACE2) como um chamariz para competir para o ponto RBD.
“Em princípio, o vírus limitou o potencial escapar a neutralização de sACE2-mediated sem afinidade simultaneamente de diminuição para o receptor ACE2 nativo, tornando o vírus menos virulento,” diz a equipe.
Uma combinação de três mutações aumentou a afinidade para o ponto
Recentemente, os pesquisadores identificaram um grande número mutações através da relação e dos locais longe do ponto de origem de ACE2 que aumentam a afinidade para a proteína viral do ponto. Uma combinação de três destas mutações - sACE22.v2.4 chamado - aumentos a afinidade para o ponto por 35 vezes e ligamentos ao ponto de SARS-CoV-2 com uma afinidade comparável àquele de alguns dos anticorpos monoclonais os mais eficazes.
Contudo, a presença de mutações em ou perto à superfície da interacção de tais receptors projetados do chamariz fornece uma oportunidade para que as variações do ponto discriminem em favor do tipo selvagem ACE2, adiciona a equipe.
Testando esta hipótese
Agora, Procko e os colegas testaram esta hipótese e mostraram que sACE22.v2.4 liga firmemente ao ponto RBDs de betacoronaviruses SARS-associados diversos dos seres humanos e dos bastões, apesar do local ACE-2 obrigatório que é uma região com diversidade alta da seqüência.
Em uma tela detalhada de todas as substituições dentro do RBD, nenhuma mutação no SARS-CoV-2 crava que a especificidade confer alta para o tipo selvagem ACE2 estêve encontrada.
“O receptor projetado do chamariz é conseqüentemente largo contra os coronaviruses zoonotic de ACE2-utilizing que podem derramar sobre dos reservatórios animais no futuro e contra variações de SARS-CoV-2 que pode elevarar como as raivas COVID-19 pandémicas actuais sobre,” escreva os pesquisadores. “Nós concluímos que a resistência aos chamarizes projetados será rara e que os chamarizes podem ser activos contra as manifestações futuras de betacoronaviruses SARS-associados.”
Observação *Important
o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.