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El receptor dirigido del señuelo podía proteger contra coronaviruses

Los investigadores en los Estados Unidos han mostrado que un receptor soluble dirigido del señuelo ata apretado la proteína del pico de virus síndrome-asociados respiratorios (SARS) agudos severos. Esto podría potencialmente ofrecer la protección contra betacoronaviruses zoonóticos tales como coronavirus 2 (SARS-CoV-2) - el agente de la neumonía asiática responsable del pandémico actual de la enfermedad 2019 del coronavirus (COVID-19).

El receptor dirigido, llamado sACE22.v2.4, servido como señuelo efectivo que compitió para el dominio receptor-obligatorio (RBD) en la proteína del pico. La proteína del pico es la estructura superficial uso de estos virus de atar la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2), el receptor humano del wildtype de la célula huesped que habilita el asiento viral.

Además, las personas de la Universidad de Illinois en el Urbana-Chamán y Orthogonal Biologics Inc. no pudieron encontrar mutaciones dentro del pico RBD que podría discriminar entre un señuelo dirigido y un tipo salvaje receptores de ACE2.

Esto sugiere que la resistencia a los señuelos dirigidos sea rara y que los señuelos pueden ser activos contra los brotes futuros de betacoronaviruses SARS-asociados, dice a los investigadores.

Una versión de la prueba preliminar del papel está disponible en el bioRxiv* del servidor, mientras que el artículo experimenta la revisión paritaria.

los coronaviruses SARS-asociados tienen alta diversidad de la serie en el sitio de ACE2-binding. El RBD de SARS-CoV-2 (PDB 6M17) es coloreado por la diversidad entre 7 deformaciones SARS-asociadas de CoV (azul, conservado; rojo, variables).
los coronaviruses SARS-asociados tienen alta diversidad de la serie en el sitio de ACE2-binding. El RBD de SARS-CoV-2 (PDB 6M17) es coloreado por la diversidad entre 7 deformaciones SARS-asociadas de CoV (azul, conservado; rojo, variables).

Los animales salvajes continuarán casi ciertamente ser una fuente de los brotes futuros

Los coronaviruses zoonóticos se han derramado encima de los depósitos animales varias veces durante las dos décadas pasadas, y es casi inevitable que los animales salvajes continuarán ser una fuente de brotes en el futuro.

A medida que SARS-CoV-2 continúa extenderse a través del globo, infectando números de gente cada vez mayores, el virus podría potencialmente transformar y experimentar la deriva genética y la recombinación. Coronaviruses se transforma a un régimen medio a alto y las acciones de la recombinación han llevado a los cambios grandes en genomas del coronavirus, especialmente entre los palos donde los niveles de co-infección pueden ser altos.

Esto podía tener implicaciones profundas para la trayectoria del pandémico actual COVID-19, así como el potencial para los pandémicos futuros del coronavirus y la incidencia de SARS-CoV-2 drogorresistente.

Proteína viral del pico un objetivo popular en el revelado de la droga

La proteína viral del pico es un objetivo popular para el revelado de neutralizar los anticuerpos monoclonales, vario que están actualmente en los diversos escenarios de juicios clínicas.

Sin embargo, los estudios ines vitro han mostrado que la proteína del pico desarrolla rápidamente mutaciones del escape a todos los anticuerpos probados. Tales mutaciones en pico conservan la altas expresión y afinidad para ACE2 pero no más son reconocidas y limitadas por los anticuerpos monoclonales.

“Esto ha motivado el revelado de los cócteles de monoclonals no-competentes… para limitar las posibilidades del virus para escape,” dijo a Erik Procko (Universidad de Illinois) y colegas. “Sin embargo, incluso el uso de cócteles monoclonales no dirige los despilfarros futuros del coronavirus de los animales salvajes que pueden ser antigénico distintos.”

Un enfoque alternativo a los anticuerpos monoclonales es utilizar ACE2 soluble dirigido (sACE2) como señuelo para competir para el pico RBD.

“En principio, el virus ha limitado potencial de escape la neutralización de sACE2-mediated sin la afinidad simultáneamente de disminución para el receptor nativo ACE2, haciendo el virus menos virulento,” dice a las personas.

Una combinación de tres mutaciones aumentó la afinidad para el pico

Recientemente, los investigadores determinaron un gran número de mutaciones a través del interfaz y de los sitios distales de ACE2 que aumentan la afinidad para la proteína viral del pico. Una combinación de tres de estas mutaciones - sACE22.v2.4 llamado - aumentos la afinidad para el pico por 35 veces y lazos al pico de SARS-CoV-2 con una afinidad comparable al de algunos de los anticuerpos monoclonales más efectivos.

Sin embargo, la presencia de mutaciones en o cerca a la superficie de la acción recíproca de tales receptores dirigidos del señuelo ofrece una oportunidad para que las variantes del pico discriminen a favor del tipo salvaje ACE2, agrega a las personas.

Prueba de esta hipótesis

Ahora, Procko y los colegas han probado esta hipótesis y han mostrado que sACE22.v2.4 ata apretado al pico RBDs de betacoronaviruses SARS-asociados diversos de seres humanos y de palos, a pesar del punto de enlace ACE-2 que era una región con alta diversidad de la serie.

En una pantalla completa de todas las substituciones dentro del RBD, ningunas mutaciones en los SARS-CoV-2 clavan que consultan alta especificidad para el tipo salvaje ACE2 fueron encontrados.

“El receptor dirigido del señuelo es por lo tanto amplio contra los coronaviruses zoonóticos de ACE2-utilizing que pueden derramarse encima de los depósitos animales en el futuro y contra variantes de SARS-CoV-2 que pueda presentarse como las rabias pandémicas actuales COVID-19 conectado,” escriba a los investigadores. “Concluimos que la resistencia a los señuelos dirigidos será rara y que los señuelos pueden ser activos contra los brotes futuros de betacoronaviruses SARS-asociados.”

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Sally Robertson

Written by

Sally Robertson

Sally first developed an interest in medical communications when she took on the role of Journal Development Editor for BioMed Central (BMC), after having graduated with a degree in biomedical science from Greenwich University.

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