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Les scientifiques découvrent un mécanisme cellulaire nouveau pour rejeter les protéines misfolded

Il y a environ 30 ans, M. Richard Sifers s'est mis sur un voyage à découvrir pourquoi les gens avec un état rare connu sous le nom de déficit (AAT) de álpha-1-antitrypsine se présentent avec la variation élevée de la gravité de la maladie hépatique.

Son voyage l'a abouti à la découverte des soutiens principaux de cette condition et, inopinément, à découvrir un mécanisme cellulaire nouveau pour rejeter misfolded des protéines.

Ce dernier a des implications pas simplement pour l'AAT-déficit, mais également pour d'autres conditions plus courantes liées à l'accumulation de protéines défectueuses, y compris des troubles neurologiques, tels que la maladie d'Alzheimer.

Le déficit d'AAT peut se développer dans les gens qui transportent le gène d'AAT avec une mutation Z. appelé.

J'ai commencé à étudier le déficit d'AAT parce que j'ai été intrigué par la large gamme de gravité de la condition. Certains des gens transportant deux copies de la mutation de Z ont développé l'affection pulmonaire tard dans la durée et les autres ont développé l'affection hépatique. Intéressant, la condition a pu également apparaître très tôt dans la durée. Des certains nouveaux-nés et maladie hépatique sévère développée par mineurs et dû avoir une greffe à vivre. »

M. Richard Sifers, professeur de pathologie et d'immunologie et membre du Dan L centre de lutte contre le cancer complet de Duncan, université de Baylor de médicament

D'autres groupes avaient montré que cela environ 1 dans 1.700 personnes transportent deux copies du gène d'AAT-Z. Cependant, seulement environ 17 pour cent de ces nouveaux-nés avec AAT-Z ont eu cliniquement l'affection hépatique significative, et moins de 3 pour cent de ceux ont progressé à potentiellement mortel, maladie en phase terminale comme mineurs.

Une des premières cotisations de Sifers était d'aider à développer le premier test de dépistage pour déterminer si un nouveau-né était en danger de maladie hépatique sévère se développante.

« Développer la méthode de dépistage m'a incité à me rendre compte que je pourrais dire si un enfant était à un haut risque de avoir l'affection hépatique, mais n'ai pas su toujours ce qui entraînait la condition, » Sifers ai dit.

AAT-déficit de compréhension

L'AAT est une protéine produite par le foie et transportée par le sang aux poumons, où il les protège contre les dégâts provoqués par d'autres enzymes des protéines de cette panne dans le poumon. La mutation de Z produit une protéine défectueuse d'AAT qui ne peut pas se plier dans une conformation à trois dimensions appropriée.

Les protéines peu convenablement pliées d'AAT-Z ne peuvent pas quitter le foie, ainsi elles ne se déplacent pas aux poumons pour les protéger contre la destruction. Ceci peut mener aux dégâts de poumon contribuant à l'emphysème et à d'autres états de poumon.

« Car j'ai étudié la maladie, j'ai remarqué qu'AAT-Z, qui devrait être relâché du foie, s'accumulait réellement, » Sifers ai dit. « Ceci a proposé que le mécanisme disposant naturellement de la cellule ne pourrait pas fonctionner. »

Sifers et d'autres ont creusé plus profond dans la façon dont les cellules rejettent les protéines misfolded. Ils ont découvert que les cellules font la navette les protéines défectueuses de leur place de la synthèse, le réticulum endoplasmique (ER), au cytosol, où ils sont dégradés dans une structure cellulaire appelée un protéasome. La clavette à ce procédé est d'étiqueter les protéines pour la destruction.

« Nous avons montré que cela enlever certains sucres des protéines les marquerait pour la dégradation, » Sifers a dit. « Particulièrement, nous avons constaté que le mannosidase humain Man1b1 d'enzymes a agi comme un facteur de contrôle de qualité qui assisté le démontage du mannose de sucre des protéines misfolded d'AAT-Z, introduisant leur dégradation. »

Le modèle de déficit d'AAT a été employé par beaucoup d'autres chercheurs étudiant des conditions également liées à l'accumulation toxique de protéines misfolded en cellules, les maladies conformationnelles totalement appelées. Cette approche a accéléré la compréhension des causes sous-jacentes de ces conditions, procurant des occasions nouvelles aux demandes de règlement potentielles.

Affection hépatique déficit-associée de raccordement de Man1b1 et d'AAT dans les mineurs

Bien que les chercheurs aient su que le dommage du foie lié au déficit d'AAT a été lié à l'accumulation de protéines misfolded d'AAT-Z dans le foie, il ne restait aucune explication pour la maladie hépatique sévère dans les mineurs.

Dans un papier 2009, Sifers et ses collègues ont étudié des prélèvements de tissu de foie années plus anciennes indépendantes de mineurs ou d'enfants des que 2 qui avaient subi la greffe de foie pour l'affection hépatique de phase terminale. Ils ont également entrepris le lien génétique et les expériences fonctionnelles de laboratoire avec d'autres cellules cultivées dans le laboratoire.

Ils ont montré cette certaine modification génétique, un polymorphisme unique de nucléotide, celui mène aux changements de l'expression des résultats du gène Man1b1 dans les niveaux plus bas de Man1b1protein dans le réticulum endoplasmique des cellules de foie.

Sifers et collègues proposés que les niveaux plus bas de Man1b1 nuisent la capacité du foie de traiter l'accumulation d'AAT-Z misfolded. Ce susceptible accélère atteindre le seuil tolérable pour l'accumulation de protéine, ayant pour résultat la première insuffisante hépatique.

Avoir AAT-Z et un variant génétique qui ralentit la disposition des protéines misfolded d'AAT-Z peut expliquer la condition dans les plus jeunes patients.

« J'étais avec plaisir qu'après des années de recherche, nous ayons trouvé une explication pour le mystère de l'affection hépatique déficit-associée d'AAT dans les mineurs et demandé si mon laboratoire apporterait d'autres cotisations importantes à l'avenir, » Sifers a dit.

Man1b1 a plus d'un rôle

Comme Sifers et collègues Man1b1 de étude prolongé, ils ont inopinément trouvé un rôle pour cette protéine qui n'avait pas été décrite déja.

« Nous avons constaté que, en plus d'étiqueter les protéines misfolded pour la dégradation en retirant enzymatiquement des groupes de mannose, Man1b1 introduit également la dégradation de protéine par un autre mécanisme qui est indépendant dès le début, » Sifers a dit.

Sifers et ses co-auteurs, M. Ashlee H. Sun, maintenant à la biotechnologie de Polype-transfection, et au M. John R. Collette, postdocs dans son laboratoire, rapporté dans les démarches de l'académie nationale des sciences, Etats-Unis, que le système enzymatique conventionnel de démontage demeure dans un côté de Man1b1, le domaine de C-terminal.

En revanche, le système non conventionnel neuf est réglé par l'autre côté de Man1b1, le domaine de N-terminal. D'autres études élucideront si et comment les deux systèmes fonctionnent dans la synergie.

Les chercheurs proposent que le système non conventionnel neuf pourrait être impliqué dans l'élimination des ensembles solubles de protéine qui ont été associés aux maladies conformationnelles. Par exemple, Man1b1 humain a été lié aux causes des troubles congénitaux multiples de l'invalidité et de l'infection à VIH intellectuelles, et au pronostic faible dans les patients avec le cancer de la vessie.

« Notre travail est un exemple clair que l'étude des maladies rares peut porter à des solutions pour des conditions plus courantes. »

En vérifiant une affection hépatique rare dans les bébés, nous avons trébuché sur une voie qui pourrait probablement être visée pour éviter des troubles neurologiques plus courants se produisant dans l'âge tardif, » Sifers avons dit.

Source:
Journal reference:

Sun, A. H., et al. (2020) The cytoplasmic tail of human mannosidase Man1b1 contributes to catalysis-independent quality control of misfolded alpha1-antitrypsin. Proceedings of the National Academy of Sciences. doi.org/10.1073/pnas.1919013117.