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Gli scienziati scoprono un meccanismo cellulare novello per l'eliminazione delle proteine misfolded

Circa 30 anni fa, il Dott. Richard Sifers ha precisato su un viaggio per scoprire perché la gente con uno stato raro conosciuto come la carenza (AAT) dell'alfa-1-antitripsina presenta con l'alta variazione nella severità dell'affezione epatica.

Il suo viaggio piombo lui alla scoperta dei sostegni fondamentali di questa circostanza e, inatteso, a scoprire un meccanismo cellulare novello per l'eliminazione misfolded le proteine.

L'ultimo ha implicazioni non appena per la AAT-carenza, ma anche per altre circostanze più comuni connesse con capitalizzazione delle proteine difettose, compreso i disordini neurologici, quale il morbo di Alzheimer.

La carenza di AAT può svilupparsi nella gente che porta il gene di AAT con una mutazione chiamata Z.

Ho cominciato a studiare la carenza di AAT perché sono stato intrigato dalla vasta gamma della severità della circostanza. Alcuna della gente che porta due copie della mutazione di Z ha sviluppato tardi l'affezione polmonare nella vita ed alcune hanno sviluppato l'affezione epatica. Interessante, la circostanza anche ha potuto comparire molto presto nella vita. Alcuni neonati ed infanti hanno sviluppato l'affezione epatica severa ed hanno dovuto avere un trapianto da vivere.„

Dott. Richard Sifers, il professor di patologia & di immunologia e membro del Dan L centro completo del Cancro di Duncan, istituto universitario di Baylor di medicina

Altri gruppi avevano indicato che quello circa 1 in 1,700 persone porta due copie del gene di AAT-Z. Tuttavia, soltanto circa 17 per cento di questi neonati con AAT-Z hanno avuti clinicamente affezione epatica significativa e meno di 3 per cento di quelli hanno diventato pericoloso, malattia di stadio finale come infanti.

Uno dei primi contributi di Sifers era di contribuire a sviluppare la prima prova di selezione per determinare se un neonato era a rischio di sviluppare l'affezione epatica severa.

“Mettere a punto il metodo di vagliatura mi ha incitato a rend contoere che potrei dire se un bambino era ad un ad alto rischio di avere affezione epatica, ma ancora non ho conosciuto che cosa stava causando la circostanza,„ Sifers ho detto.

AAT-carenza di comprensione

AAT è una proteina prodotta dal fegato e trasportata con il sangue ai polmoni, in cui li protegge da danno causato da altri enzimi proteine di quella ripartizione nel polmone. La mutazione di Z produce una proteina difettosa di AAT che non può profilatura in una conformazione 3-D appropriata.

Le proteine inadeguato profilatura di AAT-Z non possono uscire il fegato, in modo da non viaggiano ai polmoni per proteggerle dalla distruzione. Ciò può piombo a danno ai polmoni che contribuisce all'enfisema e ad altri stati del polmone.

“Poichè ho studiato la malattia, ho notato che AAT-Z, che dovrebbe essere rilasciato dal fegato, realmente stava accumulando,„ Sifers ho detto. “Questo ha suggerito che il meccanismo naturalmente di disposizione della cella non potrebbe lavorare.„

Sifers ed altri hanno scavato più profondo in come le celle eliminano le proteine misfolded. Hanno scoperto che le celle muovono le proteine avanti e indietro difettose dal loro posto della sintesi, il reticolo endoplasmatico (ER), al cytosol, in cui sono degradati in una struttura cellulare chiamata un proteasome. Il tasto a questo trattamento è di etichettare le proteine per la distruzione.

“Abbiamo mostrato che quello eliminare determinati zuccheri dalle proteine le avrebbe inbandierate per degradazione,„ Sifers ha detto. “Specificamente, abbiamo trovato che il mannosidase umano Man1b1 degli enzimi ha agito come un fattore di controllo di qualità che ha mediato la rimozione del mannosio dello zucchero dalle proteine misfolded di AAT-Z, promuovente la loro degradazione.„

Il modello di carenza di AAT è stato utilizzato da molti altri ricercatori che studiano le circostanze anche collegate a capitalizzazione tossica delle proteine misfolded nelle celle, malattie conformazionali complessivamente chiamate. Questo approccio ha accelerato la comprensione delle cause fondamentali di questi termini, offrenti le opportunità novelle per i trattamenti potenziali.

Affezione epatica carenza-associata connettente di AAT e di Man1b1 in infanti

Sebbene i ricercatori sappiano che il disturbo al fegato connesso con la carenza di AAT è stato collegato a capitalizzazione delle proteine misfolded di AAT-Z nel fegato, non c'era ancora spiegazione per l'affezione epatica severa in infanti.

In un documento 2009, Sifers ed i suoi colleghi hanno studiato i campioni di tessuto del fegato a partire dai più vecchi di 2 anni indipendenti dei bambini o degli infanti che avevano subito il trapianto del fegato per l'affezione epatica di stadio finale. Egualmente hanno eseguito il legame genetico e gli esperimenti funzionali del laboratorio con altre celle coltivate in laboratorio.

Hanno mostrato quella determinata modifica genetica, un singolo polimorfismo del nucleotide, quello piombo ai cambiamenti nell'espressione dei risultati del gene Man1b1 nei livelli più bassi di Man1b1protein nel reticolo endoplasmatico delle celle di fegato.

Sifers ed i colleghi hanno proposto che i livelli più bassi di Man1b1 alterassero la capacità del fegato di occuparsi della capitalizzazione di AAT-Z misfolded. Questo probabile accelera il raggiungimento della soglia tollerabile per capitalizzazione della proteina, con conseguente errore di fegato più in anticipo.

Avere AAT-Z e una variante genetica che rallenta la disposizione delle proteine misfolded di AAT-Z può spiegare il termine nei più giovani pazienti.

“Ero contentissimo che dopo gli anni di ricerca, avevamo trovato una spiegazione per il mistero dell'affezione epatica carenza-associata di AAT in infanti e domandato se il mio laboratorio avrebbe dato altri contributi importanti in futuro,„ Sifers ha detto.

Man1b1 ha più di un ruolo

Mentre Sifers ed i colleghi hanno continuato a studiare Man1b1, hanno trovato inatteso un ruolo per questa proteina che non era stata descritta già.

“Abbiamo trovato che, oltre ad etichettare le proteine misfolded per degradazione enzimaticamente eliminando i gruppi del mannosio, Man1b1 egualmente promuove la degradazione della proteina da un altro meccanismo che è indipendente dal primo,„ Sifers ha detto.

Sifers ed i suoi co-author, il Dott. Ashlee H. Sun, ora a biotecnologia di Polipo-transfezione ed al Dott. John R. Collette, postdocs nel suo laboratorio, hanno riferito negli atti dell'Accademia nazionale delle scienze, S.U.A., che il sistema enzimatico convenzionale di rimozione risiede in un lato di Man1b1, il dominio del C-terminale.

Al contrario, il nuovo sistema non convenzionale è gestito dall'altro lato di Man1b1, il dominio del N-terminale. Ulteriori studi delucideranno se e come entrambi i sistemi funzionano nella sinergia.

I ricercatori propongono che il nuovo sistema non convenzionale potrebbe partecipare all'eliminazione dei cumuli solubili della proteina che sono stati associati con le malattie conformazionali. Per esempio, Man1b1 umano è stato collegato alle cause dei disordini congeniti multipli dell'inabilità e dell'infezione HIV intellettuali ed alla prognosi difficile in pazienti con il cancro di vescica.

“Il nostro lavoro è un chiaro esempio che studiare le malattie rare può portare a soluzioni per le circostanze più comuni.„

Studiando un'affezione epatica rara in bambini, abbiamo inciampato sopra una via che potrebbe possibilmente essere mirata a per impedire i disordini neurologici più comuni che accadono nell'età recente,„ Sifers abbiamo detto.

Source:
Journal reference:

Sun, A. H., et al. (2020) The cytoplasmic tail of human mannosidase Man1b1 contributes to catalysis-independent quality control of misfolded alpha1-antitrypsin. Proceedings of the National Academy of Sciences. doi.org/10.1073/pnas.1919013117.