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Os cientistas descobrem um mecanismo celular novo para dispr de proteínas misfolded

Aproximadamente 30 anos há, o Dr. Richard Sifers exps em uma viagem para descobrir porque os povos com uma condição rara conhecida como a deficiência (AAT) do alpha1-antitrypsin apresentam com variação alta na severidade da infecção hepática.

Sua viagem conduziu-o à descoberta de sustentamentos fundamentais desta circunstância e, inesperada, a descobrir um mecanismo celular novo para dispr misfolded proteínas.

O último tem implicações não apenas para a AAT-deficiência, mas igualmente para outras circunstâncias mais comuns associadas com a acumulação de proteínas defeituosas, incluindo desordens neurológicas, tais como a doença de Alzheimer.

A deficiência de AAT pode tornar-se nos povos que levam o gene de AAT com uma mutação chamada Z.

Eu comecei a estudar a deficiência de AAT porque eu fui intrigado pela vasta gama de severidade da circunstância. Alguns dos povos que levam duas cópias da mutação de Z desenvolveram a doença pulmonar tarde na vida e alguns desenvolveram a infecção hepática. Interessante, a circunstância igualmente podia aparecer muito cedo na vida. Alguns neonatos e infantes desenvolveram a infecção hepática severa e necessário para ter uma transplantação a viver.”

Dr. Richard Sifers, professor da patologia & da imunologia e membro do Dan L centro detalhado do cancro de Duncan, faculdade de Baylor da medicina

Outros grupos tinham mostrado que isso aproximadamente 1 em 1.700 povos leva duas cópias do gene de AAT-Z. Contudo, somente aproximadamente 17 por cento destes neonatos com AAT-Z tiveram clìnica a infecção hepática significativa, e menos de 3 por cento daqueles progrediram a risco de vida, doença da fase final como infantes.

Uma das primeiras contribuições de Sifers era ajudar a desenvolver o primeiro teste de selecção para determinar se um recém-nascido era em risco de desenvolver a infecção hepática severa.

“Desenvolver o método de selecção fez-me realizar que eu poderia dizer se uma criança estava em um risco elevado de ter a infecção hepática, mas ainda não conheceria o que causava a circunstância,” Sifers disse.

AAT-deficiência compreensiva

AAT é uma proteína produzida pelo fígado e transportada com o sangue aos pulmões, onde os protege de dano causado por outras enzimas proteínas dessa divisão no pulmão. A mutação de Z produz uma proteína defeituosa de AAT que não possa se dobrar em uma conformação 3-D apropriada.

As proteínas impròpria dobradas de AAT-Z não podem retirar o fígado, assim que não viajam aos pulmões para protegê-los da destruição. Isto pode conduzir a dano de pulmão que contribui ao enfisema e às outras condições do pulmão.

“Porque eu estudei a doença, eu observei que AAT-Z, que deve ser liberado do fígado, estava acumulando realmente,” Sifers disse. “Isto sugeriu que o mecanismo naturalmente de disposição da pilha não pudesse trabalhar.”

Sifers e outro escavaram mais profundo em como as pilhas dispor de proteínas misfolded. Descobriram que as pilhas shuttle proteínas defeituosas de seu lugar da síntese, o segundo estômago endoplasmic (ER), ao cytosol, onde são degradados em uma estrutura celular chamada um proteasome. A chave a este processo é etiquetar as proteínas para a destruição.

“Nós mostramos que isso remover determinados açúcares das proteínas as embandeiraria para a degradação,” Sifers disse. “Especificamente, nós encontramos que o mannosidase humano Man1b1 da enzima actuou como um factor do qualidade-controle que negociasse a remoção da manose do açúcar das proteínas misfolded de AAT-Z, promovendo sua degradação.”

O modelo da deficiência de AAT foi usado por muitos outros pesquisadores que estudam as circunstâncias igualmente ligadas à acumulação tóxica de proteínas misfolded nas pilhas, doenças conformational completamente chamadas. Esta aproximação acelerou a compreensão das causas subjacentes destas circunstâncias, oferecendo oportunidades novas para tratamentos potenciais.

Infecção hepática deficiência-associada de conexão de Man1b1 e de AAT nos infantes

Embora os pesquisadores soubessem que ferimento de fígado associado com a deficiência de AAT estêve ligado à acumulação de proteínas misfolded de AAT-Z no fígado, não havia ainda nenhuma explicação para a infecção hepática severa nos infantes.

Em um papel 2009, Sifers e seus colegas estudaram amostras de tecido do fígado anos mais velhos não relacionados dos infantes ou das crianças dos de 2 que se tinha submetido à transplantação do fígado para a infecção hepática da fase final. Igualmente conduziram o enlace genético e experiências funcionais do laboratório com outras pilhas cultivadas no laboratório.

Mostraram essa determinada alteração genética, um único polimorfismo do nucleotide, de que conduzem às mudanças na expressão dos resultados do gene Man1b1 nos níveis inferiores de Man1b1protein no segundo estômago endoplasmic de pilhas de fígado.

Sifers e os colegas propor que os níveis inferiores de Man1b1 danificassem a capacidade do fígado tratar a acumulação de AAT-Z misfolded. Este provável acelera o alcance do ponto inicial tolerável para a acumulação da proteína, tendo por resultado uma falha de fígado mais adiantada.

Ter AAT-Z e uma variação genética que retarde a eliminação de proteínas misfolded de AAT-Z pode explicar a condição nos pacientes os mais novos.

“Eu fui deleitado que após anos de pesquisa, nós tínhamos encontrado uma explicação para o mistério de infecção hepática deficiência-associada de AAT nos infantes e querido saber se meu laboratório faria outras contribuições principais no futuro,” Sifers disse.

Man1b1 tem mais de um papel

Enquanto Sifers e os colegas continuaram a estudar Man1b1, veio inesperada através de um papel para esta proteína que não tinha sido descrita antes.

“Nós encontramos que, além do que a colocação de etiquetas de proteínas misfolded para a degradação enzymatically removendo os grupos da manose, Man1b1 igualmente promove a degradação da proteína por um outro mecanismo que fosse independente do primeiro,” Sifers disse.

Sifers e seus co-autores, Dr. Ashlee H. Sun, agora na biotecnologia do Pólipo-transfection, e no Dr. John R. Collette, postdocs em seu laboratório, relataram nas continuações da Academia Nacional das Ciências, EUA, que o sistema enzimático convencional da remoção reside em um lado de Man1b1, o domínio do C-terminal.

Ao contrário, o sistema não convencional novo é controlado pelo outro lado de Man1b1, o domínio do N-terminal. Uns estudos mais adicionais explicarão se e como ambos os sistemas se operam na sinergia.

Os pesquisadores propor que o sistema não convencional novo possa ser envolvido na eliminação dos agregados solúveis da proteína que foram associados com as doenças conformational. Por exemplo, Man1b1 humano foi ligado às causas de desordens congenitais múltiplas da inabilidade e da infecção pelo HIV intelectuais, e ao prognóstico deficiente nos pacientes com o cancro de bexiga.

“Nosso trabalho é um exemplo claro que estudar doenças raras possa trazer a soluções para umas circunstâncias mais comuns.”

Investigando uma infecção hepática rara nos bebês, nós tropeçamos em cima de um caminho que poderia possivelmente ser visado para impedir umas desordens neurológicas mais comuns que ocorrem na idade atrasada,” Sifers dissemos.

Source:
Journal reference:

Sun, A. H., et al. (2020) The cytoplasmic tail of human mannosidase Man1b1 contributes to catalysis-independent quality control of misfolded alpha1-antitrypsin. Proceedings of the National Academy of Sciences. doi.org/10.1073/pnas.1919013117.