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Los científicos destapan un mecanismo celular nuevo para disponer de las proteínas misfolded

Hace aproximadamente 30 años, el Dr. Richard Sifers se estableció en un viaje para descubrir porqué la gente con una condición rara conocida como deficiencia (AAT) de la alfa-1-antitripsina presenta con la alta variación en la severidad de la enfermedad del higado.

Su viaje lo llevó al descubrimiento de apuntalamientos fundamentales de esta condición y, inesperado, a destapar un mecanismo celular nuevo para disponer misfolded las proteínas.

Este último tiene implicaciones no apenas para la AAT-deficiencia, pero también para otras condiciones mas comunes asociadas a la acumulación de proteínas defectuosas, incluyendo desordenes neurológicos, tales como enfermedad de Alzheimer.

La deficiencia de AAT puede convertirse en la gente que lleva el gen de AAT con una mutación llamada Z.

Comencé a estudiar deficiencia de AAT porque la amplia gama de la severidad de la condición me intrigué. Alguna de la gente que llevaba dos copias de la mutación de Z desarrolló enfermedad pulmonar tarde en vida y alguna desarrolló enfermedad del higado. Interesante, la condición también podía aparecer muy temprano en vida. Algunos recién nacidos y niños desarrollaron enfermedad del higado severa y necesitaron tener un trasplante a vivir.”

El Dr. Richard Sifers, profesor de la patología y de la inmunología y pieza del Dan L centro completo del cáncer de Duncan, universidad de Baylor del remedio

Otros grupos habían mostrado que eso cerca de 1 en 1.700 personas lleva dos copias del gen de AAT-Z. Sin embargo, el solamente cerca de 17 por ciento de estos recién nacidos con AAT-Z tenía clínico enfermedad del higado importante, y el menos de 3 por ciento de ésos progresó a peligroso para la vida, enfermedad de la fase final como niños.

Una de las primeras contribuciones de Sifers era ayudar a desarrollar la primera prueba de cribado para determinar si un recién nacido estaba a riesgo de desarrollar enfermedad del higado severa.

“Desarrollar el método de cribado hizo que realiza que podría informar si un niño estaba en un de alto riesgo de tener enfermedad del higado, pero todavía no conocía qué causaba la condición,” a Sifers dije.

AAT-deficiencia de comprensión

AAT es una proteína producida por el hígado y transportada con la sangre a los pulmones, donde los protege contra el daño causado por otras enzimas las proteínas de esa avería en el pulmón. La mutación de Z produce una proteína defectuosa de AAT que no pueda doblar en una conformación tridimensional apropiada.

Las proteínas inadecuado dobladas de AAT-Z no pueden salir el hígado, así que no viajan a los pulmones para protegerlos contra la destrucción. Esto puede llevar al daño de pulmón que contribuye al enfisema y a otras condiciones del pulmón.

“Pues estudié la enfermedad, noté que AAT-Z, que se debe liberar del hígado, acumulaba real,” a Sifers dije. “Esto sugirió que el mecanismo naturalmente de disposición de la célula no pudiera trabajar.”

Sifers y otros cavaron más profundo en cómo las células disponen de las proteínas misfolded. Descubrieron que las células van y las proteínas defectuosas de su lugar de la síntesis, el retículo endoplásmico (ER), al cytosol, donde se degradan en una estructura celular llamada un proteasome. La llave a este proceso es marcar las proteínas con etiqueta para la destrucción.

“Mostramos que eso la eliminación de ciertos azúcares de las proteínas las señalaría por medio de una bandera para la degradación,” Sifers dijo. “Específicamente, encontramos que el mannosidase humano Man1b1 de la enzima actuaba como un factor del control de calidad que medió el retiro de la manosa del azúcar de las proteínas misfolded de AAT-Z, ascendiendo su degradación.”

El modelo de la deficiencia de AAT ha sido utilizado por muchos otros investigadores que estudiaban las condiciones también conectadas a la acumulación tóxica de proteínas misfolded en las células, enfermedades conformacionales en conjunto llamadas. Esta aproximación ha acelerado la comprensión de las causas subyacentes de estas condiciones, ofreciendo las oportunidades nuevas para los tratamientos potenciales.

Enfermedad del higado deficiencia-asociada de Man1b1 que conecta y de AAT en niños

Aunque los investigadores supieran que la lesión del higado asociada a deficiencia de AAT fue conectada a la acumulación de proteínas misfolded de AAT-Z en el hígado, todavía no había explicación para la enfermedad del higado severa en niños.

En un papel 2009, Sifers y sus colegas estudiaron muestras de tejido del hígado a partir de los más viejos de 2 años sin relación de los niños o de los niños que habían experimentado el trasplante del hígado para la enfermedad del higado de la fase final. También conducto la articulación genética y experimentos funcionales del laboratorio con otras células cultivadas en el laboratorio.

Mostraron esa cierta modificación genética, un único polimorfismo del nucleótido, de que llevan a los cambios en la expresión de los resultados del gen Man1b1 en niveles inferiores de Man1b1protein en el retículo endoplásmico de las células de hígado.

Sifers y los colegas propusieron que los niveles inferiores de Man1b1 empeoren la capacidad del hígado de ocuparse de la acumulación de AAT-Z misfolded. Este probable acelera alcanzar el umbral tolerable para la acumulación de la proteína, dando por resultado insuficiencia hepática anterior.

Tener AAT-Z y una variante genética que retrase la eliminación de las proteínas misfolded de AAT-Z puede explicar la condición en los pacientes más jovenes.

“Me encantaron que después de años de investigación, habíamos encontrado una explicación para el misterio de la enfermedad del higado deficiencia-asociada de AAT en niños y preguntado si mi laboratorio haría otras contribuciones importantes en el futuro,” Sifers dijo.

Man1b1 tiene más de un papel

A medida que Sifers y los colegas continuaron el estudiar de Man1b1, parecieron inesperado un papel de esta proteína que no había sido descrita antes.

“Encontramos que, además de marcar las proteínas con etiqueta misfolded para la degradación enzimático quitando grupos de la manosa, Man1b1 también asciende la degradación de la proteína por otro mecanismo que sea independiente del primer,” Sifers dijo.

Sifers y sus co-autores, el Dr. Ashlee H. Sun, ahora en la biotecnología de la Pólipo-transfección, y el Dr. Juan R. Collette, postdocs en su laboratorio, denunciaron en los procedimientos de la National Academy of Sciences, los E.E.U.U., que el sistema enzimático convencional del retiro reside en un lado de Man1b1, el dominio de la C-terminal.

En cambio, el nuevo sistema poco convencional es controlado por el otro lado de Man1b1, el dominio de la N-terminal. Otros estudios aclararán si y cómo ambos sistemas operan en sinergia.

Los investigadores proponen que el nuevo sistema poco convencional se pudiera implicar en la eliminación de los agregados solubles de la proteína que se han asociado a enfermedades conformacionales. Por ejemplo, Man1b1 humano se ha conectado a las causas de desordenes congénitos múltiples de la incapacidad y de la infección VIH intelectuales, y al pronóstico pobre en pacientes al cáncer de diafragma.

“Nuestro trabajo es un ejemplo sin obstrucción que estudiar enfermedades raras puede traer a soluciones para condiciones mas comunes.”

Investigando una enfermedad del higado rara en bebés, hemos tropezado sobre un camino que se podría apuntar posiblemente para prevenir desordenes neurológicos mas comunes que ocurrían en última edad,” Sifers dijimos.

Source:
Journal reference:

Sun, A. H., et al. (2020) The cytoplasmic tail of human mannosidase Man1b1 contributes to catalysis-independent quality control of misfolded alpha1-antitrypsin. Proceedings of the National Academy of Sciences. doi.org/10.1073/pnas.1919013117.