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Les chercheurs évaluent la base moléculaire de la gravité SARS-CoV-2 et les résultats faibles dans l'affection pulmonaire

Les chercheurs des Etats-Unis et du Royaume-Uni ont prouvé que la maladie pulmonaire chronique est un facteur de risque pour un COVID-19 plus sévère et de plus mauvais résultats. Une étude récente publiée sur le bioRxiv* de serveur de prétirage prouve en octobre 2020 que dans les patients présentant la maladie pulmonaire chronique, la configuration de l'expression du gène dans les différents types de cellule change tels que l'épithélium de poumon est préparé aborder l'infection SARS-CoV-2. En outre, les programmes modifiés de gène ont un choc sur la réaction immunitaire.

Facteurs de risque

Dans un grand pourcentage des patients COVID-19, les manifestations de la maladie sont zéro à doux. Toujours, dans d'autres, il progresse à la maladie primordialement, avec le syndrome de détresse respiratoire aigu (ARDS), le dysfonctionnement de multi-organe, et même la mort. Quelques facteurs de risque pour la progression de la maladie ont été recensés, y compris le sexe d'âge avancé et mâle, le groupe ethnique noir et asiatique, et la présence des états de santé continuels tels que l'hypertension, le diabète, et l'obésité.

La maladie pulmonaire chronique, y compris la bronchopneumopathie chronique obstructive (COPD) et la maladie pulmonaire interstitielle (ILDs), est associée à une augmentation quintuple du risque de COVID-19 sévère. Le DL est également lié à une mortalité plus élevée quadruple après l'infection SARS-CoV-2. Les résultats COVID-19 sont également particulièrement pauvres en la Fibrose pulmonaire idiopathique (IPF).

Profil basique modifié d'expression du gène

L'étude actuelle vise à explorer le mécanisme moléculaire de la morbidité accrue et de la fatalité avec l'infection SARS-CoV-2. Les chercheurs ont employé des ensembles de données de ARN-ordonnancement unicellulaires (de scRNAseq), avec 79 contrôles et 131 échantillons de maladie pulmonaire chronique.

Ils ont constaté que dans la maladie pulmonaire chronique, l'expression de ligne zéro de ces gènes dans les types spécifiques de cellules liés à la réplication virale et la réaction immunitaire d'hôte est modifiée, menant au dysregulation. Ceci a été vu en cellules de l'épithélium malade de poumon.

Ils ont également constaté que les cellules immunitaires du tissu malade ont montré un profil d'épuisement, alors que des gènes inflammatoires également étaient exprimés différemment. Ainsi, les processus moléculaires dans la maladie pulmonaire chronique s'entretiennent indépendamment risque accru pour COVID-19 sévère et de plus mauvais résultats. Deuxièmement, ils ont trouvé beaucoup de facteurs d'entrée exprimés à un de plus haut niveau en cellules prises des poumons malades, soulevant la rayure virale d'entrée.

Expression ACE2/TMPRSS2 dans le poumon malade

L'entrée SARS-CoV-2 dépend du récepteur cellulaire ACE2, et peut-être BSG et HSPA5, et les protéases exigées pour amorcer, y compris TMPRSS2, CTSL, et FURIN. Ces molécules sont exprimées principalement sur les voies aériennes supérieures et inférieures.

ACE2 est exprimé aux hauts niveaux en nez, cellules un certain AT2, et cellules absorbantes en intestin. Dans l'étude actuelle, l'expression ACE2 a été confirmée pour suivre la même configuration, et le nombre de cellules ACE2 était le plus élevé en cellules AT2. Précédemment, l'expression de ces facteurs a été examinée seulement dans l'asthme et le BPCO.

ACE2 et TMPRSS2 upregulated dans les cellules épithéliales, mais le nombre d'ACE2 exprimant des cellules de toutes les expositions de types aucune augmentation significative dans les patients avec COVID-19 comparé aux échantillons. En particulier, des types spécifiques de cellules des types plus proximaux sont vus dans les alvéoles, alors que l'expression ACE2 est élevée en tout le tissu de poumon, mais particulièrement dans les cellules de voie aérienne.

Ceci peut être dû à une composition cellulaire modifiée de l'épithélium de poumon dans le patient présentant la maladie pulmonaire chronique, qui entraîne le pourcentage des cellules d'ACE2-expressing dans les cellules distales de poumon à l'augmentation, même tandis que générale, le tissu de poumon continue à montrer une fréquence générale inférieure des cellules ACE2 et de la protéine ACE2. L'ancien est, naturellement, pensée à s'entretenir susceptibilité accrue à l'entrée à SARS-CoV-2.

L'étude actuelle prouve qu'en toutes sortes de maladie pulmonaire chronique, la même configuration dysregulated est obtenue au sujet de ces récepteurs/protéases d'amorçage dans les patients avec COVID-19 et ceux sans elle. De façon générale, une rayure composée pour les gènes viraux d'entrée liés à SARS-CoV-2 a été augmentée dans des types de cellule épithéliale des patients présentant la maladie pulmonaire chronique.

Expression de la protéine ACE2 et ITGB6 dans des parties de poumon d
Expression de la protéine ACE2 et ITGB6 dans des parties de poumon d'IPF. (AC) Parties de poumon d'IPF souillées pour ACE2 : (a) petite voie aérienne, (b) grande voie aérienne et (c) parenchyme de poumon. (DF) : Parties de poumon d'IPF souillées pour αvβ6 : (d) petite voie aérienne, (e) grande voie aérienne, et (f) parenchyme de poumon. bilan semi-quantitatif de (G) d'ACE2 rayant parmi le contrôle et les parties d'IPF (le pourcentage de souiller et de souiller l'intensité d'expression ACE2 ; 0-Negative ; 1-0-⩽10% ; 2-11-⩽25% ; 3 - ⩽26%). Des différences important entre IPF et contrôle ont été prévues utilisant le test de Tukey HSD, p-valeur < 0,05 *. Barre d'écaille = 100μm.

Les cellules AT2 montrent des profils spécifiques à la maladie de gène d'ACE2-Linked

De nouveau, ils ont constaté que l'expression ACE2 a été marquée avec un profil de gène pour chaque groupe de diagnostics, y compris ceux impliqués dans les défenses antivirales et le règlement immunisé. Un un autre trouvant était l'augmentation de l'expression de la protéine ACE2 dans les parties du tissu de voie aérienne des patients avec IPF. Et en conclusion, le type et le nombre de cellules immunitaires dans les échantillons provenant des patients présentant la maladie pulmonaire chronique étaient différents de ceux des échantillons.

Ces découvertes le rendent douteux que le contributeur primaire aux niveaux supérieurs de la maladie sévère et à la mort dans ces patients est dû à un risque d'infection plus élevé. Au lieu de cela, les chercheurs proposent, les « poumons d'IPF montrent une extension anormale des programmes de cellule épithéliale. »

Dysregulation des causes d'immunité a augmenté la gravité

Dysregulation de la réaction immunitaire dans son ensemble peut être à la base des résultats plus mauvais dans les patients présentant la maladie pulmonaire chronique puisqu'il ne réalise pas le jeu adéquat du virus ou la protection de l'hôte contre des procédés hyperinflammatory délétères. En fait, ces patients montrent des niveaux élevés des molécules inflammatoires de signalisation, y compris IL-2R, IL-6, IL-8, IL-10, et TNFα.

Les chercheurs ont constaté que l'expression de l'intégrine αvβ6 est également augmentée. L'expression accrue de l'intégrine αvβ6 dans des patients d'IPF est liée aux résultats faibles. Être principal à l'activation des facteur-bêta de transformation (TGF) d'accroissement, ceci peut représenter une gravité plus grande des dégâts de poumon dans COVID-19, y compris une fibrose plus forte.

Le tissu de poumon malade a montré que de plus hautes fréquences des cellules de CD4, de CD8, et de NK comparées réglaient des poumons. La voie d'interféron, la voie de la cytokine IL6, et les gènes complexes de la classe (MHC) II d'histocompatibilité principale sont également exprimées à des niveaux plus élevés en plusieurs types de cellule immunitaire trouvés généralement en échantillons provenant des patients de maladie pulmonaire chronique.

Les chercheurs ont également constaté que les cellules AT2 dans des patients de BPCO avec COVID-19 ont eu des niveaux d'expression plus élevés des gènes liés à la réaction immunitaire. Ceux-ci, consécutivement, peuvent être liés anormalement aux hauts niveaux de GCSF, un facteur cellule-stimulant immunisé qui peut contribuer à la réaction inflammatoire sur-exubérante dans COVID-19 sévère.

Implications

Les chercheurs proposent, « la présence des gènes immunisé-associés dans ces profils de corrélation de gène propose qu'en patients présentant des maladies pulmonaires chroniques, des cellules d'ACE2+ AT2 soient révisées et amorcées exprimer ces gènes pour satisfaire au viral infection. »

D'autre part, certains de ces gènes composent dans la partie A une boucle de contre-réaction de négatif, qui module la réaction aux cytokines comme ceux mentionnés ci-dessus.

De façon générale, pour cette raison, le micro-environnement immunisé du poumon avec IPF et BPCO est vraisemblablement imbalanced à la ligne zéro, avant COVID-19. De telles variations mettent l'accent sur le changement de la réaction inflammatoire dans la maladie pulmonaire chronique quand le patient est confronté au virus, prédisposant vers un COVID-19 plus sévère et de plus mauvais résultats.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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