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I ricercatori valutano la base molecolare dei risultati della severità SARS-CoV-2 e del povero nell'affezione polmonare

I ricercatori dagli Stati Uniti e dal Regno Unito hanno indicato che l'affezione polmonare cronica è un fattore di rischio per COVID-19 più severo e risultati peggiori. Uno studio recente pubblicato sul bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nell'ottobre 2020 indica che in pazienti con l'affezione polmonare cronica, il reticolo di espressione genica nei tipi differenti di celle cambia tali che l'epitelio del polmone è preparato affrontare l'infezione SARS-CoV-2. Inoltre, i programmi alterati del gene hanno un impatto sulla risposta immunitaria.

Fattori di rischio

In una grande percentuale dei pazienti COVID-19, le manifestazioni della malattia sono zero a delicato. Eppure, in altri, diventa la malattia in modo schiacciante, con la sindrome di emergenza respiratoria, (ARDS) la disfunzione dell'multi-organo e perfino la morte acute. Alcuni fattori di rischio per la progressione di malattia sono stati identificati, compresi l'età avanzata, sesso maschile, origine etnica nera ed asiatica e la presenza di stati di salute cronici quali ipertensione, il diabete e l'obesità.

L'affezione polmonare cronica, compreso la malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD) e l'affezione polmonare interstiziale (ILDs), è associata con un aumento quintuplo nel rischio di COVID-19 severo. ILD egualmente è collegato ad un'più alta mortalità quadruplo dopo l'infezione SARS-CoV-2. I risultati COVID-19 sono egualmente particolarmente poveri nella fibrosi polmonare idiopatica (IPF).

Profilo basale alterato di espressione genica

Lo studio corrente mira ad esplorare il meccanismo molecolare della morbosità e della fatalità aumentate con l'infezione SARS-CoV-2. I ricercatori hanno usato i gruppi di dati d'ordinamento unicellulari (dello scRNAseq), con 79 comandi e 131 campione dell'affezione polmonare cronica.

Hanno trovato che nell'affezione polmonare cronica, l'espressione del riferimento di quei geni nei tipi specifici delle cellule relativi alla replicazione virale e la risposta immunitaria ospite è alterata, piombo al dysregulation. Ciò è stata veduta in celle dall'epitelio malato del polmone.

Egualmente hanno trovato che le celle immuni dal tessuto malato hanno mostrato un profilo di esaurimento, mentre i geni infiammatori sono stati espressi diversamente. Quindi, i trattamenti molecolari nell'affezione polmonare cronica confer hanno aumentato indipendente il rischio per COVID-19 severo e dei risultati peggiori. Secondariamente, hanno trovato molti fattori dell'entrata espressi ad un di più alto livello in celle catturate dai polmoni malati, spingenti verso l'alto il punteggio virale dell'entrata.

Espressione ACE2/TMPRSS2 in polmone malato

L'entrata SARS-CoV-2 dipende dal recettore cellulare ACE2 e forse BSG e HSPA5 e le proteasi richieste per l'innesco, compreso TMPRSS2, CTSL e FURIN. Queste molecole sono espresse pricipalmente sulle gallerie di ventilazione superiori e più basse.

ACE2 è espresso agli alti livelli nel radiatore anteriore, nelle celle qualche AT2 e nelle celle assorbenti nell'intestino. Nello studio corrente, l'espressione ACE2 è stata confermata per seguire lo stesso reticolo ed il numero delle celle ACE2 era più alto in celle AT2. Precedentemente, l'espressione di questi fattori è stata esaminata soltanto nell'asma e in COPD.

Sia ACE2 che TMPRSS2 upregulated nelle celle epiteliali, ma nel numero di ACE2 che esprime le celle di tutti i tipi manifestazioni nessun importante crescita in pazienti con COVID-19 confrontato ai campioni. In particolare, i tipi specifici delle cellule di tipi più prossimali sono veduti negli alveoli, mentre l'espressione ACE2 è alta in tutto il tessuto polmonare, ma particolarmente nelle celle della galleria di ventilazione.

Ciò può essere dovuto una composizione cellulare alterata dell'epitelio del polmone nel paziente con l'affezione polmonare cronica, che causa la percentuale delle celle di ACE2-expressing nelle celle distali del polmone all'aumento, anche mentre globale, il tessuto polmonare continua a mostrare una frequenza globale bassa delle celle ACE2 e della proteina ACE2. Il precedente è, naturalmente, pensiero a predisposizione confer aumentata all'entrata a SARS-CoV-2.

Lo studio corrente indica che in tutti i tipi di affezione polmonare cronica, lo stesso reticolo dysregulated è ottenuto riguardo a questi ricevitori/proteasi di innesco in pazienti con COVID-19 e quelli senza. In generale, un punteggio composito per i geni virali dell'entrata relativi a SARS-CoV-2 è stato aumentato di tipi delle cellule epiteliali dai pazienti con l'affezione polmonare cronica.

Espressione della proteina ACE2 e ITGB6 nelle sezioni del polmone di IPF. (Corrente alternata) Sezioni del polmone di IPF macchiate per ACE2: (A) piccole vie respiratorie, (B) grandi vie respiratorie e (C) parenchima polmonare. (D-F): Sezioni del polmone di IPF macchiate per αvβ6: (D) piccole vie respiratorie, (E) grandi vie respiratorie e (F) parenchima polmonare. (G) valutazione semiquantitativa di ACE2 che segna fra il controllo e le sezioni di IPF (sia la percentuale di macchiatura che di macchiatura dell
Espressione della proteina ACE2 e ITGB6 nelle sezioni del polmone di IPF. (Corrente alternata) Sezioni del polmone di IPF macchiate per ACE2: (A) piccole vie respiratorie, (B) grandi vie respiratorie e (C) parenchima polmonare. (D-F): Sezioni del polmone di IPF macchiate per αvβ6: (D) piccole vie respiratorie, (E) grandi vie respiratorie e (F) parenchima polmonare. (G) valutazione semiquantitativa di ACE2 che segna fra il controllo e le sezioni di IPF (sia la percentuale di macchiatura che di macchiatura dell'intensità dell'espressione ACE2; 0-Negative; 1-0-⩽10%; 2-11-⩽25%; 3 - ⩽26%). Le differenze significative fra IPF e controllo sono state calcolate facendo uso della prova di Tukey HSD, il P-valore < 0,05 *. Barra del disgaggio = 100μm.

Le celle AT2 mostrano i profili specifici di malattia del gene di ACE2-Linked

Di nuovo, hanno trovato che l'espressione ACE2 è stata correlata con un profilo del gene per ogni gruppo di diagnosi, compreso quelli in questione nelle difese antivirali e nel regolamento immune. Un altro che trova era l'aumento nell'espressione della proteina ACE2 nelle sezioni del tessuto della galleria di ventilazione dai pazienti con IPF. E per concludere, il tipo ed il numero di celle immuni in campioni dai pazienti con l'affezione polmonare cronica erano differenti da quelli dei campioni.

Questi risultati lo rendono dubbioso che il contributore primario alle più alte tariffe della malattia severa ed alla morte in questi pazienti è dovuto un elevato rischio dell'infezione. Invece, i ricercatori suggeriscono, “i polmoni di IPF esibiscono un'espansione anormale dei programmi delle cellule epiteliali.„

Dysregulation delle cause di immunità ha aumentato la severità

Dysregulation della risposta immunitaria complessivamente può essere alla base dei risultati peggiori in pazienti con l'affezione polmonare cronica poiché non riesce a raggiungere la distanza adeguata del virus o la protezione del host contro i trattamenti hyperinflammatory deleteri. Infatti, questi pazienti mostrano i livelli elevati di molecole infiammatorie di segnalazione, compreso IL-2R, IL-6, IL-8, IL-10 e TNFα.

I ricercatori hanno trovato che l'espressione di integrin αvβ6 egualmente è aumentata. L'espressione aumentata del integrin αvβ6 nei pazienti di IPF è collegata ai risultati difficili. Essere chiave all'attivazione della crescita di trasformazione (TGF) fattore-beta, questa può rappresentare la maggior severità di danno ai polmoni in COVID-19, compreso fibrosi più intensa.

Il tessuto polmonare malato ha mostrato le più alte frequenze delle celle di CD4, di CD8 e di NK confrontate ai polmoni di controllo. La via dell'interferone, la via di citochina IL6 ed i geni complessi della classe (MHC) II di istocompatibilità principale egualmente sono espresse ai livelli elevati in parecchi tipi delle cellule immuni trovati più comunemente in campioni dai pazienti cronici di affezione polmonare.

I ricercatori egualmente hanno trovato che le celle AT2 nei pazienti di COPD con COVID-19 hanno avute livelli elevati di espressione dei geni relativi alla risposta immunitaria. Questi, a loro volta, possono essere collegati anormalmente con gli alti livelli di GCSF, un fattore distimolazione immune che può contribuire alla risposta infiammatoria sovra-esuberante in COVID-19 severo.

Implicazioni

I ricercatori suggeriscono, “la presenza di geni immune-associati in questi profili di correlazione del gene suggerisce che in pazienti con le affezioni polmonari croniche, le celle di ACE2+ AT2 siano condizionate ed innescate ad esprimere questi geni per fare fronte all'infezione virale.

D'altra parte, alcuni di questi geni compongono nella parte A un ciclo di feedback della quantità negativa, che modula la risposta alle citochine come quelle dette precedentemente.

In generale, quindi, il microenvironment immune del polmone con sia IPF che COPD è probabilmente squilibrato al riferimento, prima di COVID-19. Tali variazioni sottolineano il cambiamento nella risposta infiammatoria nell'affezione polmonare cronica quando il paziente è affrontato al virus, predisponendo verso COVID-19 più severo e un risultato peggiore.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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