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Os pesquisadores avaliam a base molecular da severidade SARS-CoV-2 e resultados deficientes na doença pulmonar

Os pesquisadores dos Estados Unidos e do Reino Unido mostraram que a doença pulmonar crônica é um factor de risco para um COVID-19 mais severo e uns resultados mais ruins. Um estudo recente publicado no bioRxiv* do server da pré-impressão mostra em outubro de 2020 que nos pacientes com doença pulmonar crônica, o teste padrão da expressão genética nos tipos diferentes de pilha muda tais que o epitélio do pulmão está preparado para abordar a infecção SARS-CoV-2. Também, os programas alterados do gene têm um impacto na resposta imune.

Factores de risco

Em uma grande porcentagem dos pacientes COVID-19, as manifestações da doença são nada a suave. Ainda, em outro, progride a doença opressivamente, com síndrome de aflição respiratória, (ARDS) deficiência orgânica do multi-órgão, e mesmo morte agudas. Alguns factores de risco para a progressão da doença foram identificados, incluindo idade avançada, o sexo masculino, o preto e a afiliação étnica do asiático, e a presença de normas sanitárias crônicas tais como a hipertensão, o diabetes, e a obesidade.

A doença pulmonar crônica, incluindo a doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e a doença pulmonar intersticial (ILDs), é associada com um aumento quíntuplo no risco de COVID-19 severo. ILD é ligado igualmente a uma mortalidade mais alta da quatro-dobra depois da infecção SARS-CoV-2. Os resultados COVID-19 são igualmente especialmente pobres na fibrose pulmonaa idiopática (IPF).

Perfil básico alterado da expressão genética

O estudo actual aponta explorar o mecanismo molecular da morbosidade e da fatalidade aumentadas com infecção SARS-CoV-2. Os pesquisadores usaram conjunto de dados RNA-arranjando em seqüência da único-pilha (scRNAseq), junto com 79 controles e 131 amostras de doença pulmonar crônica.

Encontraram que na doença pulmonar crônica, a expressão da linha de base daqueles genes nos tipos específicos da pilha relativos à réplica viral e a resposta imune do anfitrião estão alteradas, conduzindo ao dysregulation. Isto foi visto nas pilhas do epitélio doente do pulmão.

Igualmente encontraram que as pilhas imunes de tecido doente mostraram um perfil da exaustão, quando os genes inflamatórios foram expressados igualmente diferentemente. Assim, os processos moleculars na doença pulmonar crônica independente aumentaram confer o risco para COVID-19 severo e de uns resultados mais ruins. Em segundo lugar, encontraram muitos factores da entrada expressados em um de mais alto nível nas pilhas tomadas dos pulmões doentes, levantando a contagem viral da entrada.

Expressão ACE2/TMPRSS2 em pulmão doente

A entrada SARS-CoV-2 depende do receptor ACE2 da pilha, e talvez BSG e HSPA5, e os proteases exigidos aprontando, incluindo TMPRSS2, CTSL, e FURIN. Estas moléculas são expressadas principalmente nas vias aéreas superiores e mais baixas.

ACE2 é expressado em níveis elevados no nariz, nas pilhas algum AT2, e nas pilhas absorventes no intestino. No estudo actual, a expressão ACE2 foi confirmada para seguir o mesmo teste padrão, e o número das pilhas ACE2 era o mais alto nas pilhas AT2. Previamente, a expressão destes factores foi examinada somente na asma e em COPD.

ACE2 e TMPRSS2 upregulated em pilhas epiteliais, mas no número de ACE2 que expressa pilhas de todos os tipos mostras nenhum aumento significativo nos pacientes com o COVID-19 comparado às amostras. Em particular, os tipos específicos da pilha de um tipo mais proximal são considerados nos alvéolos, quando a expressão ACE2 for alta em todo o tecido de pulmão, mas especialmente nas pilhas da via aérea.

Isto pode ser devido a uma composição celular alterada do epitélio do pulmão no paciente com doença pulmonar crônica, que causa a porcentagem de pilhas de ACE2-expressing nas pilhas longe do ponto de origem do pulmão à elevação, mesmo quando total, o tecido de pulmão continua a mostrar uma baixa freqüência total das pilhas ACE2 e da proteína ACE2. O anterior é, naturalmente, pensamento à susceptibilidade confer aumentada à entrada a SARS-CoV-2.

O estudo actual mostra que em todos os tipos da doença pulmonar crônica, o mesmo teste padrão dysregulated está obtido a respeito destes receptors/proteases da escorva nos pacientes com COVID-19 e aqueles sem ele. Total, uma contagem composta para os genes virais da entrada relativos a SARS-CoV-2 foi aumentada em tipos da pilha epitelial dos pacientes com doença pulmonar crônica.

Expressão da proteína ACE2 e ITGB6 em secções do pulmão de IPF. (Corrente alternada) Secções do pulmão de IPF manchadas para ACE2: (a) via aérea pequena, (b) grande via aérea e (c) parênquima pulmonar. (D-F): Secções do pulmão de IPF manchadas para αvβ6: (d) via aérea pequena, (e) grande via aérea e (f) parênquima pulmonar. (g) avaliação semiquantitativa de ACE2 que marca entre o controle e as secções de IPF (a porcentagem de manchar e de manchar a intensidade da expressão ACE2;0-Negative; 1-0-⩽10%; 2-11-⩽25%; 3 - ⩽26%). As diferenças significativas entre IPF e controle foram calculadas usando o teste de Tukey HSD, p-valor < 0,05 *. Barra da escala = 100μm.
Expressão da proteína ACE2 e ITGB6 em secções do pulmão de IPF. (Corrente alternada) Secções do pulmão de IPF manchadas para ACE2: (a) via aérea pequena, (b) grande via aérea e (c) parênquima pulmonar. (D-F): Secções do pulmão de IPF manchadas para αvβ6: (d) via aérea pequena, (e) grande via aérea, e (f) parênquima pulmonar. (g) avaliação semiquantitativa de ACE2 que marca entre o controle e as secções de IPF (a porcentagem de manchar e de manchar a intensidade da expressão ACE2; 0-Negative; 1-0-⩽10%; 2-11-⩽25%; 3 - ⩽26%). As diferenças significativas entre IPF e controle foram calculadas usando o teste de Tukey HSD, p-valor < 0,05 *. Barra da escala = 100μm.

As pilhas AT2 mostram perfis Doença-Específicos do gene de ACE2-Linked

Além disso, encontraram que a expressão ACE2 estêve correlacionada com um perfil do gene para cada grupo de diagnósticos, incluindo aqueles envolvidos em defesas antivirosas e no regulamento imune. Outro que encontra era o aumento na expressão da proteína ACE2 nas secções do tecido da via aérea dos pacientes com IPF. E finalmente, o tipo e o número de pilhas imunes nas amostras dos pacientes com doença pulmonar crônica eram diferentes daqueles das amostras.

Estes resultados fazem duvidoso que o contribuinte preliminar às taxas mais altas de doença severa e à morte nestes pacientes é devido a um risco mais alto de infecção. Em lugar de, os pesquisadores sugerem, de “os pulmões IPF exibem uma expansão anormal de programas da pilha epitelial.”

Dysregulation de causas da imunidade aumentou a severidade

Dysregulation da resposta imune no conjunto pode ser a base dos resultados mais ruins nos pacientes com doença pulmonar crônica desde que não consegue o afastamento adequado do vírus ou a protecção do anfitrião contra processos hyperinflammatory deletérios. De facto, estes pacientes mostram os níveis elevados de moléculas inflamatórios da sinalização, incluindo IL-2R, IL-6, IL-8, IL-10, e TNFα.

Os pesquisadores encontraram que a expressão do integrin αvβ6 está aumentada igualmente. A expressão aumentada do integrin αvβ6 em pacientes de IPF é ligada aos resultados deficientes. Ser chave à activação do crescimento de transformação (TGF) factor-beta, esta pode esclarecer a maior severidade de dano de pulmão em COVID-19, incluindo uma fibrose mais intensa.

O tecido de pulmão doente mostrou umas freqüências mais altas das pilhas de CD4, de CD8, e de NK comparadas aos pulmões do controle. O caminho da interferona, o caminho do cytokine IL6, e os genes complexos da classe (MHC) II do histocompatibility principal são expressados igualmente a níveis mais altos em diversos tipos da pilha imune encontrados mais comumente nas amostras dos pacientes crônicos da doença pulmonar.

Os pesquisadores igualmente encontraram que as pilhas AT2 em pacientes de COPD com COVID-19 tiveram uns níveis mais altos da expressão de genes relativos à resposta imune. Estes, por sua vez, podem ser relacionados anormalmente aos níveis elevados de GCSF, um factor deestimulação imune que possa contribuir à resposta inflamatório sobre-exuberante em COVID-19 severo.

Implicações

Os pesquisadores sugerem, “a presença de genes imune-associados nestes perfis da correlação do gene sugere que nos pacientes com doenças pulmonares crônicas, as pilhas de ACE2+ AT2 estejam condicionadas e aprontadas para expressar estes genes para lidar com a infecção viral.

Por outro lado, alguns destes genes compo na parte um laço de reacção negativa, que module a resposta aos cytokines tais como aquelas mencionadas acima.

Total, conseqüentemente, o microambiente imune do pulmão com o IPF e o COPD é provavelmente desequilibrado na linha de base, antes de COVID-19. Tais variações sublinham a mudança na resposta inflamatório na doença pulmonar crônica quando o paciente é enfrentado com o vírus, predispor para um COVID-19 mais severo e um resultado mais ruim.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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