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Los investigadores fijan la base molecular de la severidad SARS-CoV-2 y resultados pobres en enfermedad pulmonar

Los investigadores de los Estados Unidos y del Reino Unido han mostrado que la enfermedad pulmonar crónica es un factor de riesgo para un COVID-19 más severo y resultados peores. Un estudio reciente publicado en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar muestra en octubre de 2020 que en pacientes con enfermedad pulmonar crónica, la configuración de la expresión génica en los diversos tipos de célula cambia tales que el epitelio del pulmón está preparado para abordar la infección SARS-CoV-2. También, los programas alterados del gen tienen un impacto en la inmunorespuesta.

Factores de riesgo

En un porcentaje grande de los pacientes COVID-19, las manifestaciones de la enfermedad son nada a suave. No obstante, en otras, progresa a la enfermedad de forma aplastante, con síndrome de señal de socorro respiratoria, (ARDS) la disfunción del multi-órgano, e incluso la muerte agudos. Algunos factores de riesgo para la progresión de la enfermedad se han determinado, incluyendo edad avanzada, el sexo masculino, pertenencia étnica negra y asiática, y la presencia de condiciones de salud crónicas tales como tensión arterial alta, diabetes, y obesidad.

La enfermedad pulmonar crónica, incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y enfermedad pulmonar intersticial (ILDs), se asocia a un aumento quíntuplo en el riesgo de COVID-19 severo. ILD también se conecta a una mortalidad más alta cuádruple después de la infección SARS-CoV-2. Los resultados COVID-19 son también especialmente pobres en fibrosis pulmonar idiopática (IPF).

Perfil básico alterado de la expresión génica

El estudio actual apunta explorar el mecanismo molecular de la morbosidad y de la fatalidad crecientes con la infección SARS-CoV-2. Los investigadores utilizaron grupos de datos de ARN-secuencia unicelulares (del scRNAseq), junto con 79 mandos y 131 muestras de enfermedad pulmonar crónica.

Encontraron que en enfermedad pulmonar crónica, la expresión de la línea de fondo de esos genes en los tipos específicos de la célula relacionados con la réplica viral y la inmunorespuesta del ordenador principal está alterada, llevando al dysregulation. Esto fue vista en células del epitelio enfermo del pulmón.

También encontraron que las células inmunes del tejido enfermo mostraron un perfil del agotamiento, mientras que los genes inflamatorios también fueron expresados diferentemente. Así, los procesos moleculares en enfermedad pulmonar crónica consultan independientemente riesgo creciente para COVID-19 severo y de resultados peores. En segundo lugar, encontraron muchos factores del asiento expresados en un de alto nivel en las células tomadas de los pulmones enfermos, empujando hacia arriba la muesca viral del asiento.

Expresión ACE2/TMPRSS2 en pulmón enfermo

El asiento SARS-CoV-2 depende del receptor ACE2 de la célula, y quizás BSG y HSPA5, y las proteasas requeridas para preparar, incluyendo TMPRSS2, CTSL, y FURIN. Estas moléculas se expresan principal en las aerovías superiores y más inferiores.

ACE2 se expresa en los niveles en la nariz, las células algún AT2, y las células absorbentes en la tripa. En el estudio actual, la expresión ACE2 fue confirmada para seguir la misma configuración, y el número de las células ACE2 era el más alto de las células AT2. Previamente, la expresión de estos factores se ha examinado solamente en asma y COPD.

ACE2 y TMPRSS2 upregulated en células epiteliales, pero el número de ACE2 que expresa las células de todos los tipos demostraciones ningún aumento importante en pacientes con COVID-19 comparado a las muestras. Particularmente, los tipos específicos de la célula de un tipo más próximo se consideran en los alvéolos, mientras que la expresión ACE2 es alta en todo el tejido pulmonar, pero especialmente en las células de la aerovía.

Esto puede ser debido a una composición celular alterada del epitelio del pulmón en el paciente con la enfermedad pulmonar crónica, que causa el porcentaje de las células de ACE2-expressing en las células distales del pulmón a la subida, incluso mientras que es total, el tejido pulmonar continúa mostrar una frecuencia total inferior de las células ACE2 y de la proteína ACE2. El anterior es, por supuesto, pensamiento a consultar susceptibilidad creciente al asiento a SARS-CoV-2.

El estudio actual muestra que en toda clase de enfermedad pulmonar crónica, la misma configuración dysregulated está obtenida referente estos receptores/proteasas del cebo en pacientes con COVID-19 y ésos sin ella. Total, una muesca compuesta para los genes virales del asiento relacionados con SARS-CoV-2 fue aumentada de tipos de la célula epitelial de pacientes con enfermedad pulmonar crónica.

Expresión de la proteína ACE2 e ITGB6 en secciones del pulmón de IPF. (A.C.) Secciones del pulmón de IPF manchadas para ACE2: (a) pequeña aerovía, (b) aerovía grande y (c) parenquimia de pulmón. (D-F): Secciones del pulmón de IPF manchadas para αvβ6: (d) pequeña aerovía, (e) aerovía grande y (f) parenquimia de pulmón. evaluación semiquantitativa del (G) de ACE2 que raya entre el mando y las secciones de IPF (el porcentaje de manchar y de manchar la intensidad de la expresión ACE2;0-Negative; el 1-0-⩽10%; el 2-11-⩽25%; 3 - el ⩽26%). Las diferencias importantes entre IPF y el mando eran calculadas usando la prueba de Tukey HSD, p-valor < 0,05 *. Barra de la escala el = 100μm.
Expresión de la proteína ACE2 e ITGB6 en secciones del pulmón de IPF. (A.C.) Secciones del pulmón de IPF manchadas para ACE2: (a) pequeña aerovía, (b) aerovía grande y (c) parenquimia de pulmón. (D-F): Secciones del pulmón de IPF manchadas para αvβ6: (d) pequeña aerovía, (e) aerovía grande, y (f) parenquimia de pulmón. evaluación semiquantitativa del (G) de ACE2 que raya entre el mando y las secciones de IPF (el porcentaje de manchar y de manchar la intensidad de la expresión ACE2; 0-Negative; el 1-0-⩽10%; el 2-11-⩽25%; 3 - el ⩽26%). Las diferencias importantes entre IPF y el mando eran calculadas usando la prueba de Tukey HSD, p-valor < 0,05 *. Barra de la escala el = 100μm.

Las células AT2 muestran perfiles Enfermedad-Específicos del gen de ACE2-Linked

Una vez más encontraron que la expresión ACE2 fue correlacionada con un perfil del gen para cada grupo de diagnosis, incluyendo ésos implicados en defensas antivirus y la regla inmune. Otro que encontraba era el aumento en la expresión de la proteína ACE2 en secciones del tejido de la aerovía de pacientes con IPF. Y finalmente, el tipo y el número de células inmunes en muestras de pacientes con enfermedad pulmonar crónica eran diferentes de los de muestras.

Estas conclusión hacen dudoso que el contribuidor primario a los índices más altos de enfermedad severa y a la muerte en estos pacientes es debido a un riesgo más alto de la infección. En lugar, los investigadores sugieren, los “pulmones de IPF exhiben una extensión anormal de los programas de la célula epitelial.”

Dysregulation de las causas de la inmunidad aumentó severidad

Dysregulation de la inmunorespuesta en conjunto puede ser la base de los resultados peores en pacientes con enfermedad pulmonar crónica puesto que no puede lograr la tolerancia adecuada del virus o la protección del ordenador principal contra procesos hyperinflammatory perjudiciales. De hecho, estos pacientes muestran los niveles elevados de moléculas inflamatorias de la transmisión de señales, incluyendo IL-2R, IL-6, IL-8, IL-10, y TNFα.

Los investigadores encontraron que la expresión del integrin αvβ6 también está aumentada. La expresión creciente del integrin αvβ6 en pacientes de IPF se conecta a los resultados pobres. El ser dominante a la activación del incremento de transformación (TGF) factor-beta, ésta puede explicar la mayor severidad del daño de pulmón en COVID-19, incluyendo una fibrosis más intensa.

El tejido pulmonar enfermo mostró frecuencias más altas de las células de CD4, de CD8, y de NK comparadas a los pulmones del mando. El camino del interferón, el camino del cytokine IL6, y los genes complejos de la clase (MHC) II de la histocompatibilidad importante también se expresan en niveles más altos en varios tipos de la célula inmune encontrados generalmente en muestras de pacientes crónicos de la enfermedad pulmonar.

Los investigadores también encontraron que las células AT2 en pacientes de COPD con COVID-19 tenían niveles más altos de la expresión de genes relacionados con la inmunorespuesta. Éstos, a su vez, se pueden relacionar con anormalmente los niveles de GCSF, un factor célula-estimulante inmune que pueda contribuir a la reacción inflamatoria sobre-exuberante en COVID-19 severo.

Implicaciones

Los investigadores sugieren, “la presencia de genes inmune-asociados en estos perfiles de la correlación del gen sugiere que en pacientes con enfermedades pulmonares crónicas, las células de ACE2+ AT2 estén condicionadas y preparadas para expresar estos genes para hacer frente a la infección viral.

Por otra parte, algunos de estos genes componen en parte un rizo de voto negativo, que modula la reacción a los cytokines tales como ésos mencionados anteriormente.

Total, por lo tanto, el microambiente inmune del pulmón con IPF y COPD es probablemente imbalanced en la línea de fondo, antes de COVID-19. Tales variaciones acentúan el cambio en la reacción inflamatoria en enfermedad pulmonar crónica cuando hacen frente al paciente con el virus, predisponiendo hacia un COVID-19 más severo y un resultado peor.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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