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Les chercheurs trouvent une approche thérapeutique neuve à la leucémie de combat

La leucémie provient fréquemment de la soi-disant cellule souche leucémique, qui demeure dans un créneau de introduction et protecteur de tumeur dans la moelle osseuse. Les scientifiques du Max Planck Institute des biochimies dans Martinsried, Allemagne, ont trouvé une voie neuve de rendre ces cellules vulnérables en délogeant particulièrement ces cellules de leurs créneaux.

Puisque les globules sanguins ont une durée de vie limitée, sont détruits pendant la purge ou sont employés pendant les infections, ils doivent être remontés continuement. Cette alimentation est assurée par les soi-disant cellules souche hématopoïétiques dans la moelle osseuse. Ces cellules peuvent se développer en n'importe quel type de globule sanguin.

Puisque les globules sanguins ont une durée de vie limitée, sont détruits pendant la purge ou sont employés pendant les infections, ils doivent être remontés continuement. Cette alimentation est assurée par les soi-disant cellules souche hématopoïétiques dans la moelle osseuse. Ces cellules peuvent se développer en n'importe quel type de globule sanguin.

Dans la leucémie myéloïde chronique, la cellule souche hématopoïétique subit une mutation génétique en recombinant le chromosome 9 et 22. Comme résultat, les synthons de gène protègent par fusible qui ne seraient autrement pas en contact mutuel. Le chromosome inexactement assemblé est chromosome appelé de Philadelphie et héberge le manuel de construction pour le soi-disant oncogene de BCR-ABL. Ceci fait comporter de manière égoïste et diviser la cellule souche leucémique aux dépens des cellules souche en bonne santé de sang.

Sans Kindlin-3 aucune leucémie

Une cellule souche leucémique produit un environnement nommé le créneau malin qui assurent sa survie et prolifération. Pour rester dans ce créneau de tumeur-introduction, la cellule souche leucémique emploie de soi-disant intégrines pour se fixer à un échafaudage des protéines extracellulaires, la soi-disant matrice extracellulaire, et aux cellules voisines. Dans la cellule souche leucémique, l'activité et le fonctionnement des intégrines est facilitée par une protéine intracellulaire Kindlin appelé.

L'isoform Kindlin-3 est seulement employé par des globules sanguins. Si les souris hébergent les cellules souche leucémiques qui manquent de Kindlin-3, ils ne développent pas la leucémie. Sans Kindlin-3 et intégrines actives, les cellules souche leucémiques ne peuvent pas se fixer à leur environnement de créneau et sont déchargées de la moelle osseuse dans le sang. Puisqu'elles ne peuvent pas autoguider ailleurs non plus, elles restent dans le sang. Là les cellules souche leucémiques manquent du support eu un besoin urgent, qu'elles reçoivent habituellement du créneau, et meurent. »

Peter Krenn, premier auteur de l'étude

Approche thérapeutique neuve : Kindlin-3 et CTLA-4

Le neuf constatant que les cellules souche leucémiques expriment une protéine CTLA-4 appelé sur leur surface, qui est absente des cellules souche en bonne santé de sang, a permis aux chercheurs de discerner une cellule souche leucémique de sang d'une cellule souche en bonne santé de sang. Les scientifiques ont utilisé le récepteur CTLA-4 comme une navette pour livrer un composé Kindlin-3 de destruction, dans les cellules souche leucémiques. Peter Krenn explique : « CTLA-4 est seulement brièvement présent sur la surface de cellules et alors est rapidement réutilisé de nouveau dans la cellule et puis de nouveau à la surface de cellules de nouveau. Ceci nous a permis d'introduire un siRNA Kindlin-3 dégradant dans la cellule en l'accouplant à une séquence d'ARN de CTLA-4-binding, qui est aptamer appelé. La cellule souche leucémique sans Kindlin-3 est affleurée de la moelle osseuse et la leucémie détruit son origine et manque d'essence ».

Peter Krenn récapitule : « Dans notre étude actuelle nous avons développé une approche thérapeutique neuve à la leucémie myéloïde chronique de festin chez les souris. Cependant, le principe du traitement est universellement admissible. La production Kindlin-3 inhibée et la perte conséquente de fonctionnement d'intégrine empêche les cellules cancéreuses de pouvoir adhérer et arranger dans les créneaux de tumeur-introduction. Je suppose que cette méthode empêchera également les cellules cancéreuses d'autres types de leucémie d'arranger et que ces maladies pourraient devenir ainsi beaucoup plus traitables ».

Source:
Journal reference:

Krenn, P.W., et al. (2020) Kindlin-3 loss curbs chronic myeloid leukemia in mice by mobilizing leukemic stem cells from protective bone marrow niches. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2009078117.