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A idade pode afectar a resposta ao tratamento adjuvante entre pacientes com melanoma resected

Ganhos líquidos: Uns pacientes mais novos com melanoma resected tiveram algum benefício do tratamento adjuvante com o anti-VEGF bevacizumab terapêutico (Avastin) quando uns pacientes mais idosos com melanoma resected não fizeram.

Os dados pré-clínicos mostraram que VEGF, uma proteína que promovesse a angiogênese e fosse o alvo do bevacizumab, diminuído com idade, e fosse substituída pela proteína sFRP2 em promover a angiogênese.

Jornal em que o estudo foi publicado: Investigação do cancro clínica, um jornal da associação americana para a investigação do cancro

Autor: Ashani Weeraratna, PhD, professor de Bloomberg um distinto da biologia do cancro e um professor de E.V. McCollum e cadeira no departamento da bioquímica e da biologia molecular na escola de Johns Hopkins da saúde pública e no professor no departamento da oncologia na Faculdade de Medicina de Johns Hopkins em Baltimore

Fundo: “Ao longo dos anos, tornou-se cada vez mais claro que nós não podemos confiar em um-tamanho-ajuste-toda aproximação ao selecionar tratamentos para pacientes com cancro,” disse Weeraratna. “Nosso trabalho destaca o facto de que uns pacientes mais novos podem ter respostas muito diferentes a uma terapia dada comparada com os pacientes mais idosos. Que a idade de um paciente pode afectar a resposta compreensiva ao tratamento é crítica a fornecer o melhor cuidado para todos os pacientes.”

Como o estudo foi conduzido & resulta: Weeraratna e os colegas analisaram dados do ensaio clínico da fase III AVAST-M, que avaliou o bevacizumab como um tratamento adjuvante entre 1.343 pacientes com melanoma resected. Os estudos precedentes demonstraram que o tratamento com bevacizumab conduziu a uma melhoria ligeira na sobrevivência sã comparada com as aquelas que não receberam o bevacizumab. Contudo, estas análises prévias não consideraram a idade como uma variável, Weeraratna notaram.

Em sua análise experimental cargo-hoc, Weeraratna e os colegas apontaram determinar se havia uma interacção entre a idade e a resposta ao bevacizumab adjuvante. Encontraram aquele entre uns pacientes mais novos com melanoma resected (aquelas sob a idade de 45), aqueles que receberam o bevacizumab tiveram uma sobrevivência sã significativamente mais longa com um risco diminuído 29 por cento na progressão da doença comparada com as aquelas que não receberam o bevacizumab. Havia igualmente um risco diminuído 25 por cento na mortalidade total, mas este que encontra não era estatìstica significativo. Contudo, entre uns pacientes mais idosos com melanoma resected (aquelas sobre a idade de 45), não havia nenhum impacto significativo da terapia do bevacizumab na sobrevivência sã ou na sobrevivência total.

Bevacizumab inibe a proteína VEGF, um cytokine que promova a angiogênese (a revelação de vasos sanguíneos novos), que é um processo que facilite o crescimento do tumor. Para compreender como a idade impacta a angiogênese, Weeraratna e os colegas analisaram amostras inteiras do tumor dos jovens e envelheceram pacientes da melanoma. Encontraram que a densidade do vaso sanguíneo estêve aumentada significativamente nos pacientes sobre a idade de 65 comparados com os aqueles sob a idade de 65, indicando que envelhecer aumenta a angiogênese entre pacientes com melanoma. Contudo, quando os pesquisadores analisados idade-estratificaram amostras da melanoma da base de dados do atlas do genoma (TCGA) do cancro, encontraram que a expressão de ambos os VEGF e seus receptors associados estiveram diminuídos significativamente entre pacientes envelhecidos.

Isto que encontra era realmente surpreendente a nós, porque nós supor que um aumento na angiogênese corresponderia com um aumento na expressão de VEGF entre pacientes envelhecidos da melanoma.”

Dr. Ashani Weeraratna

Porque o aumento em angiogênese relativa à idade não foi acompanhado da expressão aumentada de VEGF, e porque uns pacientes mais idosos com melanoma não pareceram tirar proveito do tratamento com bevacizumab adjuvante, os pesquisadores supor que outros factores conduziam a angiogênese nesta população paciente. Weeraratna e os colegas executaram análises pré-clínicas extensivas e encontraram que o factor proangiogenic sFRP2 (para a proteína chiar-relacionada segregada 2) substituiu VEGF como o factor angiogenic predominante durante o envelhecimento.

“Quando os níveis sFRP2 aumentarem no microambiente envelhecido do tumor, esclarecendo o aumento na angiogênese, os níveis de VEGF diminuem, que explica porque o anti-VEGF tratamento é já não eficaz em uns pacientes mais idosos com melanoma,” disseram Mitchell Fane, PhD, um companheiro pos-doctoral no laboratório de Weeraratna e um dos três autores principais deste estudo, junto com Brett Ecker, DM, e Amanpreet Kaur, PhD.

Os comentários do autor: “Nosso relevo dos resultados a importância de considerar a idade em projetar estudos pré-clínicos, no registro do ensaio clínico, e ao interpretar os resultados experimentais,” Weeraratna adicionou.

Limitações do estudo: Porque a experimentação de AVAST-M não foi projectada avaliar o impacto da idade na eficácia do bevacizumab adjuvante e conseqüentemente não foi ajustada para a idade paciente no processo do randomization, estes dados cargo-hoc devem ser interpretados com cuidado, Weeraratna disse. Igualmente notou que muito de seus resultados pré-clínicos tem ser corroborado ainda dentro - as amostras pacientes, representando uma outra limitação do estudo.

Source:
Journal reference:

Fane, M.E., et al. (2020) sFRP2 Supersedes VEGF as an Age-related Driver of Angiogenesis in Melanoma, Affecting Response to Anti-VEGF Therapy in Older Patients. Clinical Cancer Research. doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-0446.