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La edad puede afectar a la reacción al tratamiento complementario entre pacientes con el melanoma resecado

Fondo: Pacientes más jovenes con el melanoma resecado tenían cierta ventaja del tratamiento complementario con el bevacizumab terapéutico anti-VEGF (Avastin) mientras que no lo hicieron más viejos pacientes con el melanoma resecado.

Los datos preclínicos mostraron que VEGF, una proteína que asciende angiogenesis y es el objetivo del bevacizumab, disminuido con edad, y fue reemplazada por la proteína sFRP2 en ascender angiogenesis.

Gorrón en el cual el estudio fue publicado: Investigación de cáncer clínica, un gorrón de la asociación americana para la investigación de cáncer

Autor: Ashani Weeraratna, doctorado, profesor distinguido de Bloomberg de la biología del cáncer y profesor de E.V. McCollum y silla en el departamento de la bioquímica y de la biología molecular en la escuela de Johns Hopkins de la salud pública y el profesor en el departamento de la oncología en la Facultad de Medicina de Johns Hopkins en Baltimore

Antecedentes: “A lo largo de los años, se ha puesto cada vez más de manifiesto que no podemos confiar en una aproximación única al seleccionar los tratamientos para los pacientes con el cáncer,” dijo a Weeraratna. “Nuestro trabajo destaca el hecho de que pacientes más jovenes pueden tener reacciones muy diversas a una terapia dada comparada con más viejos pacientes. Que la edad de un paciente puede afectar la reacción de comprensión al tratamiento es crítica a ofrecer el mejor cuidado para todos los pacientes.”

Cómo el estudio conducto y resulta: Weeraratna y los colegas analizaban datos de la juicio clínica de la fase III AVAST-M, que evaluó el bevacizumab como tratamiento complementario entre 1.343 pacientes con el melanoma resecado. Los estudios anteriores demostraron que el tratamiento con el bevacizumab dio lugar a una mejoría ligera en la supervivencia sana comparada con las que no recibieron el bevacizumab. Sin embargo, estos análisis anteriores no consideraban la edad como variable, Weeraratna observaron.

En su análisis de ensayo poste-hoc, Weeraratna y los colegas apuntaron determinar si había una acción recíproca entre la edad y la reacción al bevacizumab complementario. Encontraron eso entre pacientes más jovenes con el melanoma resecado (ésos bajo edad de 45), los que recibieron el bevacizumab tenían supervivencia sana importante más larga con un riesgo disminuido el 29 por ciento en la progresión de la enfermedad comparada con las que no recibieron el bevacizumab. Había también un riesgo disminuido el 25 por ciento en mortalidad total, pero éste que encontraba no era estadístico importante. Sin embargo, entre más viejos pacientes con el melanoma resecado (ésos sobre la edad de 45), no había impacto importante de la terapia del bevacizumab en supervivencia sana o supervivencia total.

Bevacizumab inhibe la proteína VEGF, un cytokine que ascienda el angiogenesis (el revelado de los nuevos vasos sanguíneos), que es un proceso que facilita incremento del tumor. Para entender cómo la edad afecta angiogenesis, Weeraratna y los colegas analizaban muestras enteras del tumor de jóvenes y envejecieron a pacientes del melanoma. Encontraron que la densidad del vaso sanguíneo fue aumentada importante de pacientes sobre la edad de 65 comparados con ésos bajo edad de 65, indicando que el envejecimiento aumenta angiogenesis entre pacientes con el melanoma. Sin embargo, cuando los investigadores analizaban muestras edad-estratificadas del melanoma de la base de datos del atlas del genoma (TCGA) del cáncer, encontraron que la expresión de ambos VEGF y sus receptores asociados fueron disminuidos importante entre pacientes envejecidos.

Esto que encontraba era realmente asombrosamente a nosotros, pues asumimos que un aumento en angiogenesis correspondería con un aumento en la expresión de VEGF entre pacientes envejecidos del melanoma.”

El Dr. Ashani Weeraratna

Porque el aumento en angiogenesis relativo a la edad no fue acompañado por la expresión creciente de VEGF, y porque más viejos pacientes con el melanoma no aparecían beneficiarse del tratamiento con el bevacizumab complementario, los investigadores presumieron que otros factores impulsaban angiogenesis en esta población de pacientes. Weeraratna y los colegas realizaron análisis preclínicos extensos y encontraron que el factor proangiogenic sFRP2 (para la proteína freir-relacionada secretada 2) reemplazó VEGF como el factor angiogénico predominante durante el envejecimiento.

“Mientras que los niveles sFRP2 aumentan del microambiente envejecido del tumor, explicando el aumento en el angiogenesis, los niveles de VEGF disminuyen, que explica porqué el tratamiento anti-VEGF es no más efectivo en más viejos pacientes con el melanoma,” dijeron a Mitchell Fane, doctorado, becario postdoctoral en el laboratorio de Weeraratna y uno de los tres autores importantes de esto estudio, junto con Brett Ecker, Doctor en Medicina, y Amanpreet Kaur, doctorado.

Los comentarios del autor: “Nuestros resultados subrayan la importancia de considerar edad en el diseño de estudios preclínicos, en el alistamiento de la juicio clínica, y al interpretar los resultados de ensayo,” Weeraratna agregó.

Limitaciones del estudio: Porque la juicio de AVAST-M no fue diseñada para fijar el impacto de la edad en la eficacia del bevacizumab complementario y por lo tanto no fue ajustada según edad paciente en el proceso de la distribución aleatoria, estos datos poste-hoc se deben interpretar con cautela, Weeraratna dijo. Ella también observó que mucha de sus conclusión preclínicas tiene todavía ser muestras corroboradas el hospitalizado, representando otra limitación del estudio.

Source:
Journal reference:

Fane, M.E., et al. (2020) sFRP2 Supersedes VEGF as an Age-related Driver of Angiogenesis in Melanoma, Affecting Response to Anti-VEGF Therapy in Older Patients. Clinical Cancer Research. doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-20-0446.