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Le récepteur NRP-1 renforce le pouvoir infectant SARS-CoV-2

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Crédit d'image : Design_Cells/Shutterstock

La pandémie COVID-19 s'étend toujours activement à beaucoup de parties du monde, entraînant des efforts redoublés pour développer des antivirals et des vaccins contre les coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère. Une étude récente explore le rôle d'un deuxième type de récepteur de surface de cellules, neuropilin appelé, dans l'entrée du virus dans la cellule hôte et sa réplication suivante.

Le clivage de Furin présente le peptide de CendR

SARS-CoV-2 appartient à la même famille que Radars à ouverture synthétique-CoV et MERS-CoV, qui ont entraîné les manifestations plus tôt de radar à ouverture synthétique et de MERS. Il est particulièrement assimilé à Radars à ouverture synthétique-CoV, les deux qui sont liés par le même récepteur de cellule hôte, l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2). Cependant, il écarte bien plus considérable et rapidement. Considérant que Radars à ouverture synthétique-CoV écartent principalement par l'appareil respiratoire inférieur, l'autre est transmis par le rejet pharyngeal actif dans des sécrétions de voies aériennes supérieures.

Une des raisons les plus plausibles du transmissibility plus grand de SARS-CoV-2 est le site polybasique de clivage de furin à la surface adjacente des deux sous-unités, S1 et S2, qui composent la protéine caractéristique de pointe. Ce site n'est pas trouvé dans Radars à ouverture synthétique-CoV, bien qu'il se produise dans la protéine de pointe de quelques autres agents pathogènes, notamment Ebola, tensions de grippe aviaire virulentes, et HIV-1.

Ce site nouveau de clivage peut augmenter la capacité du virus d'entraîner la maladie clinique en préparant le terrain pour le virus au détonateur avec la membrane cellulaire, de ce fait lui permettant de présenter la cellule et de déterminer l'infection.

Il pourrait également, de plus, probablement produire plus d'accepteurs de récepteur sur la protéine de pointe. Quand ce site est fendu par furin, il manifeste une séquence économisée de C-terminal contenant l'arginine (et de temps en temps, lysine au lieu) sur la protéine de pointe. Cette séquence correspond à la règle de C-extrémité (CendR), que les moyens il peuvent engager et activent un autre type de récepteur de surface de cellules, les neuropilins 1 et 2.

la microscopie de Cryo-électron confirme que la surface adjacente S1/S2 est procurable pour agir l'un sur l'autre avec le récepteur.

DDD

Le grippement Spike-NRP1 renforce l'entrée virale de cellules

Les pseudoviruses vérifiés par chercheurs exprimant la protéine de SARS-CoV-2 S pour que leur capacité engage NRP1 et ainsi de présente et infecter la cellule hôte faute d'ACE2. L'avantage d'un pseudovirus dans cette situation est qu'il permet le contrôle de l'entrée virale en isolation d'autres parties de la durée de vie utile. Elles ont employé les cellules d'ACE2- et de NRP1-negative qui étaient transfecté avec des plasmides pour leur permettre d'exprimer ACE2 avec TMPRSS2, une protéase de sérine de transmembrane, ou NRP1.

Quand seulement ACE2 a été exprimé, les cellules sont devenues plus sensibles aux infections. Quand NRP1 seul a été exprimé, le niveau de l'infection était très bas. Cependant, quand ACE2, TMPRSS2 et NRP1 ont été exprimés ensemble, l'infection était grand améliorée, prouvant que ce dernier renforce l'entrée et l'infection virales.

L'inhibition NRP1 réduit l'entrée virale

Ils ont alors développé des anticorps monoclonaux (mAbs) pour bloquer fonctionellement le domaine b1b2 de NRP1, qui grippe aux peptides de CendR. Ils ont constaté que l'un d'entre eux pouvait bloquer le grippement et l'intériorisation des nanoparticles argentés transportant le peptide classique de CendR qui montre le grippement NRP1.

Cet anticorps a été employé pour traiter des cellules portant ACE2, TMPRSS2, et NRP1, et eu comme conséquence une chute significative dans l'infection. Ceci n'a pas été vu avec des cellules manquant de NRP1 mais portant ACE2 et TMPRSS2. En outre, quand le pseudovirus a été príncubé avec le domaine b1b2 recombiné et soluble seul de NRP1, avant d'être laissée infecter la cellule ci-dessus, il y avait une chute marquée au niveau de l'infection contre les résultats ci-dessus.

Utilisant une forme de mutant de SARS-CoV-2 qui ne pourrait pas subir le clivage, ils ont constaté qu'à la différence du virus de type sauvage, le virus de mutant n'a pas produit des niveaux plus élevés de l'infection en cellules portant ACE2/TMPRSS2/NRP1 comparé à ceux exprimant ACE2 ou ACE2/TMPRSS2. Ceci supporte le besoin du clivage de furin de produire un peptide de CendR qui peut gripper au récepteur NRP1. La préincubation avec NRP1-mAb a fait tomber l'infection de type sauvage de 40% mais pas avec le virus de mutant.

NRP1 exprimé en cellules infectées

Les chercheurs ont également expliqué que la séquence spécifique de fin de C-terminal produite par clivage de protéine de pointe à la jonction S1/S2 est reprise par des cellules de NRP1-expressing à un haut niveau et dans l'épithélium olfactif de souris, qui a une expression élevée de NRP1. En fait, dans ce dernier cas, le peptide a été aussi bien trouvé dans les neurones et les vaisseaux sanguins du cerveau des souris examinées. Ceci prouve que c'est un peptide de CendR.

Ils ont alors tourné pour examiner les caractéristiques déjà publiées sur des protéines trouvées en cellules infectées de deux sources. On est les cellules épithéliales bronchiques humaines (HBECs), alors que l'autre est des cellules recherchées du liquide de lavage bronchoalvéolaire (BALF) des patients sévèrement mauvais COVID-19. Les deux ont montré un plus grand niveau de NRP1. Les cellules infectées dans le BALF ont également montré un de plus haut niveau des transcriptions de l'ARN de NRP1 et de NRP2 comparés aux cellules non infectées.

NRP1 exprimé dans des neurones olfactifs

Comparant des caractéristiques publiées sur l'expression d'ACE2 et de NRP1 en poumon et tissu olfactif chez l'homme, ils ont constaté que les niveaux ACE2 étaient extrêmement - inférieur ou presque indétectable. Toujours, NRP1 et NRP2 sont exprimés aux hauts niveaux en toutes les cellules de ces tissus, et particulièrement en cellules endothéliales. NRP1 a été trouvé en se développant et des neurones olfactifs immatures aussi bien.

Puisque l'anosmie a été trouvée dans beaucoup de patients COVID-19, ils ont recherché la preuve de l'infection SARS-CoV-2 dans l'épithélium olfactif et l'ont trouvée dans 5/6 de cas. Dans chacun des cinq, les cellules infectées également ont exprimé NRP1 à un haut niveau, décelable particulièrement à développer neuf les neurones olfactifs.

Implications

L'étude actuelle projette la lumière neuve sur un des faits intrigants sur SARS-CoV-2 : les tissus préférentiellement infectés par le virus ne sont pas ceux qui expriment ACE2 aux hauts niveaux. Ceci indique que celui-ci se fonde sur d'autres facteurs pour accomplir l'entrée et l'infection de cellules comme d'autres virus. Ce rôle semble adapter NRP1, ou comme facteur de renforcement ou même comme route d'ACE2-independent d'entrée en présence des titres viraux élevés.

Ce fonctionnement de NRPs peut être dû à leur expression aux hauts niveaux sur des cellules épithéliales exposées à l'extérieur et à leur capacité de trafiquer les molécules attachées en travers des limites vasculaires, en travers des membranes cellulaires, et dans des tissus.

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Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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