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Il ricevitore NRP-1 rafforza l'infettività SARS-CoV-2

Credito di immagine: Design_Cells/Shutterstock
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La pandemia COVID-19 ancora attivamente sta spargendosi in molte parti del mondo, causanti gli sforzi intensificati per sviluppare i antivirals ed i vaccini contro il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo. Uno studio recente esplora il ruolo di un secondo tipo di ricevitore della superficie delle cellule, chiamato neuropilin, nell'entrata del virus nella cellula ospite e nella sua replica successiva.

La fenditura di Furin presenta il peptide di CendR

SARS-CoV-2 appartiene alla stessa famiglia di SAR-CoV e di MERS-CoV, che hanno causato gli scoppi più iniziali di SAR e di MERS. È particolarmente simile a SAR-CoV, entrambi che sono limitati dagli stessi recettore cellulare ospite, enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2). Tuttavia, si sparge molto più estesamente e rapido. Considerando che SAR-CoV si spargono pricipalmente attraverso l'apparato respiratorio più basso, l'altro è trasmesso con lo spargimento faringale attivo nelle secrezioni superiori della galleria di ventilazione.

Una delle ragioni più plausibili per il maggior transmissibility di SARS-CoV-2 è il sito polybasico di fenditura di furin all'interfaccia dei due sottounità, S1 e S2, che compongono la proteina caratteristica della punta. Questo sito non è trovato in SAR-CoV, sebbene si presenti nella proteina della punta di alcuni altri agenti patogeni, considerevolmente Ebola, sforzi di influenza aviaria virulenti e HIV-1.

Questo sito novello di fenditura può aumentare la capacità del virus di causare la malattia clinica collocando la fase per il virus al fusibile con la membrana cellulare, così permettendole di entrare nella cella e di stabilire l'infezione.

Potrebbe anche, inoltre, possibilmente produrre più sedi del legame del ricevitore sulla proteina della punta. Quando questo sito è fenduto dal furin, video una sequenza conservata del C-terminale che contiene l'arginina (ed occasionalmente, lisina invece) sulla proteina della punta. Questa sequenza misura la norma dell'C-estremità (CendR), che i mezzi possono impegnare ed attivano un altro tipo di ricevitore della superficie delle cellule, i neuropilins 1 e 2.

la microscopia dell'Cryo-elettrone conferma che l'interfaccia S1/S2 è disponibile per l'interazione con il ricevitore.

DDD

L'associazione Spike-NRP1 rafforza l'entrata virale delle cellule

Gli pseudoviruses provati ricercatori che esprimono la proteina di SARS-CoV-2 S affinchè la loro capacità impegnino NRP1 e così di registrare ed infettare la cellula ospite in assenza di ACE2. Il vantaggio di uno pseudovirus in questa situazione è che permette le prove dell'entrata virale in isolamento da altre fasi del ciclo di vita. Hanno usato le celle di NRP1-negative e di ACE2- che transfected con i plasmidi per permettere loro di esprimere ACE2 con TMPRSS2, una proteasi della serina del transmembrane, o NRP1.

Quando soltanto ACE2 è stato espresso, le celle sono diventato più suscettibili dell'infezione. Quando NRP1 è stato espresso da solo, il livello di infezione era molto basso. Tuttavia, quando ACE2, TMPRSS2 e NRP1 sono stati espressi insieme, l'infezione notevolmente è stata migliorata, indicante che l'ultimo rafforza l'entrata e l'infezione virali.

L'inibizione NRP1 diminuisce l'entrata virale

Poi hanno sviluppato gli anticorpi monoclonali (mAbs) per bloccare dal punto di vista funzionale il dominio b1b2 di NRP1, che lega ai peptidi di CendR. Hanno trovato che uno di loro poteva bloccare l'associazione e l'interiorizzazione delle nanoparticelle d'argento che portano il peptide classico di CendR che mostra l'associazione NRP1.

Questo anticorpo è stato usato per curare le celle che sopportano ACE2, TMPRSS2 e NRP1 ed è stato provocato una caduta significativa nell'infezione. Ciò non è stata veduta con le celle che mancano di NRP1 ma che sopportano ACE2 e TMPRSS2. Inoltre, quando lo pseudovirus è stato preincubato con il dominio recombinante e solubile b1b2 di NRP1 da solo, prima di concedersi infettare la cella di cui sopra, c'era una profonda caduta nel livello di infezione contro i risultati di cui sopra.

Facendo uso di un modulo mutante di SARS-CoV-2 che non potrebbe subire la fenditura, hanno trovato che a differenza del virus selvaggio tipo, il virus mutante non ha prodotto i livelli elevati dell'infezione in celle che sopportano ACE2/TMPRSS2/NRP1 confrontato a quelli che esprimono ACE2 o ACE2/TMPRSS2. Ciò supporta la necessità per fenditura di furin di produrre un peptide di CendR che può legare al ricevitore NRP1. La preincubazione con NRP1-mAb ha indotto l'infezione selvaggio tipa a cadere da 40% ma non con il virus mutante.

NRP1 espresso in celle infettate

I ricercatori egualmente hanno dimostrato che la sequenza specifica di conclusione del C-terminale prodotta tramite fenditura della proteina della punta alla giunzione S1/S2 è presa dalle celle di NRP1-expressing ad un ad alto livello ed in epitelio olfattivo dei mouse, che ha un'alta espressione di NRP1. Infatti, in quest'ultimo caso, il peptide è stato individuato nei neuroni e nei vasi sanguigni del cervello dei mouse collaudati pure. Ciò indica che è un peptide di CendR.

Poi hanno girato per esaminare i dati già pubblicati sulle proteine trovate in celle infettate da due sorgenti. Uno è celle epiteliali bronchiali umane (HBECs), mentre l'altra è celle recuperate dal fluido di lavaggio broncoalveolare (BALF) dei pazienti severamente malati COVID-19. Entrambi hanno mostrato un livello aumentato di NRP1. Le celle infettate nel BALF egualmente hanno mostrato che un di più alto livello delle trascrizioni del RNA di NRP1 e di NRP2 ha confrontato alle celle non infette.

NRP1 espresso in neuroni olfattivi

Confrontando i dati pubblicati sull'espressione di ACE2 e di NRP1 in polmone ed in tessuto olfattivo in esseri umani, hanno trovato che i livelli ACE2 erano estremamente - basso o quasi inosservabile. Eppure, sia NRP1 che NRP2 sono espressi agli alti livelli in tutte le celle da questi tessuti e particolarmente in celle endoteliali. NRP1 è stato individuato in sviluppo e neuroni olfattivi acerbi pure.

Poiché l'anosmia è stata trovata in molti pazienti COVID-19, hanno cercato la prova dell'infezione SARS-CoV-2 nell'epitelio olfattivo e la hanno trovata in 5/6 di casi. In tutti e cinque le, le celle infettate egualmente hanno espresso NRP1 ad un ad alto livello, imputabile specificamente recentemente a sviluppare i neuroni olfattivi.

Implicazioni

Lo studio corrente mette nuovo in evidenza uno dei fatti intriganti circa SARS-CoV-2: i tessuti infettati preferenziale dal virus non sono quelli che esprimano ACE2 agli alti livelli. Ciò indica che questo conta su altri fattori per compire l'entrata e l'infezione delle cellule come altri virus. Questo ruolo sembra misura NRP1, o come fattore di rafforzamento o persino come itinerario di ACE2-independent dell'entrata in presenza di alti titoli virali.

Questa funzione di NRPs può essere dovuto la loro espressione agli alti livelli sulle celle epiteliali esposte all'esterno ed alla loro capacità trafficare le molecole rilegate attraverso i limiti vascolari, attraverso le membrane cellulari e nei tessuti.

Sorgente

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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