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O receptor NRP-1 potentiates a infectividade SARS-CoV-2

Crédito de imagem: Design_Cells/Shutterstock
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A pandemia COVID-19 ainda está espalhando activamente em muitas partes do mundo, causando esforços redobrados para desenvolver antivirais e vacinas contra o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2). Um estudo recente explora o papel de um segundo tipo de receptor da superfície da pilha, chamado neuropilin, na entrada do vírus na pilha de anfitrião e em sua réplica subseqüente.

A segmentação de Furin apresenta o Peptide de CendR

SARS-CoV-2 pertence à mesma família que os SARS-CoV e o MERS-CoV, que causaram as manifestações mais adiantadas de SARS e de MERS. É especialmente similar a SARS-CoV, ambos que estão sendo limitados pelo mesmo receptor da pilha de anfitrião, angiotensin-convertendo a enzima 2 (ACE2). Contudo, espalha distante mais extensivamente e ràpida. Considerando que os SARS-CoV espalham principalmente através do sistema respiratório mais baixo, os outro são transmitidos com do derramamento pharyngeal activo em secreções superiores da via aérea.

Uma das razões as mais plausíveis para o transmissibility maior de SARS-CoV-2 é o local polybasic da segmentação do furin na relação das duas subunidades, S1 e S2, que compo a proteína característica do ponto. Este local não é encontrado nos SARS-CoV, embora ocorre na proteína do ponto de alguns outros micróbios patogénicos, notàvel Ebola, tensões de gripe das aves virulentos, e HIV-1.

Este local novo da segmentação pode aumentar a capacidade do vírus para causar a doença clínica ajustando a fase para o vírus ao fusível com a membrana de pilha, assim permitindo a de incorporar a pilha e de estabelecer a infecção.

Poderia igualmente, além, possivelmente produzir mais locais obrigatórios do receptor na proteína do ponto. Quando este local é fendido pelo furin, indica uma seqüência conservada do C-terminal que contem a arginina (e ocasionalmente, lisina pelo contrário) na proteína do ponto. Esta seqüência cabe a regra do C-fim (CendR), que os meios ele podem contratar e activam um outro tipo de receptor da superfície da pilha, os neuropilins 1 e 2.

a microscopia do Cryo-elétron confirma que a relação S1/S2 está disponível para interagir com o receptor.

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O emperramento Spike-NRP1 Potentiates a entrada viral da pilha

Os pseudoviruses testados pesquisadores que expressam a proteína de SARS-CoV-2 S para que sua capacidade contrate NRP1 e assim incorporem e contaminem a pilha de anfitrião na ausência de ACE2. A vantagem de um pseudovirus é nesta situação que permite o teste da entrada viral no isolamento de outras partes do ciclo de vida. Usaram as pilhas de ACE2- e de NRP1-negative que transfected com plasmídeo para os permitir de expressar ACE2 com o TMPRSS2, um protease do serine da transmembrana, ou o NRP1.

Quando somente ACE2 foi expressado, as pilhas tornaram-se mais suscetíveis à infecção. Quando NRP1 foi expressado apenas, o nível de infecção era muito baixo. Contudo, quando ACE2, TMPRSS2 e NRP1 foram expressados junto, a infecção foi aumentada extremamente, mostrando que o último potentiates a entrada viral e a infecção.

A inibição NRP1 reduz a entrada viral

Desenvolveram então anticorpos monoclonais (mAbs) para obstruir funcional o domínio b1b2 de NRP1, que liga aos peptides de CendR. Encontraram que um deles podia obstruir o emperramento e a internalização dos nanoparticles de prata que levam o peptide clássico de CendR que mostra o emperramento NRP1.

Este anticorpo foi usado para tratar as pilhas que carregam ACE2, TMPRSS2, e NRP1, e conduzido a uma queda significativa na infecção. Isto não foi visto com as pilhas que faltam NRP1 mas que carregam ACE2 e TMPRSS2. Também, quando o pseudovirus pre-foi incubado com o domínio b1b2 de recombinação, solúvel de NRP1 apenas, antes de ser reservada contaminar a pilha acima, havia uma queda marcada no nível de infecção contra os resultados acima.

Usando um mutante forme de SARS-CoV-2 que não poderia se submeter à segmentação, eles encontrou que ao contrário do selvagem-tipo vírus, o vírus do mutante não produziu uns níveis mais altos de infecção nas pilhas que carregam ACE2/TMPRSS2/NRP1 comparado àqueles que expressam ACE2 ou ACE2/TMPRSS2. Isto apoia a necessidade para que a segmentação do furin produza um peptide de CendR que possa ligar ao receptor NRP1. a Pre-incubação com NRP1-mAb fez com que o selvagem-tipo infecção caísse por 40% mas não com o vírus do mutante.

NRP1 expressado em pilhas contaminadas

Os pesquisadores igualmente demonstraram que a seqüência específica do fim do C-terminal produzida pela segmentação da proteína do ponto na junção S1/S2 está pegada por pilhas de NRP1-expressing em um nível elevado e no epitélio olfactivo dos ratos, que tem uma expressão alta de NRP1. De facto, neste último caso, o peptide foi detectado nos neurônios e nos vasos sanguíneos do cérebro de ratos testados também. Isto mostra que é um peptide de CendR.

Giraram então para examinar os dados já publicados nas proteínas encontradas em pilhas contaminadas de duas fontes. Um é pilhas epiteliais brônquicas humanas (HBECs), quando as outro forem pilhas recuperadas do líquido de lavage broncoalveolar (BALF) dos pacientes COVID-19 severamente doentes. Ambos mostraram um nível aumentado de NRP1. As pilhas contaminadas no BALF igualmente mostraram que um de mais alto nível de transcritos do RNA de NRP1 e de NRP2 comparou às pilhas uninfected.

NRP1 expressado nos neurônios olfactivos

Comparando dados publicados na expressão de ACE2 e de NRP1 no pulmão e no tecido olfactivo nos seres humanos, encontraram que os níveis ACE2 eram extremamente - baixo ou quase indetectável. Ainda, NRP1 e NRP2 são expressados em níveis elevados em todas as pilhas destes tecidos, e especialmente em pilhas endothelial. NRP1 foi detectado em tornar-se e nos neurônios olfactivos imaturos também.

Desde que o anosmia foi encontrado em muitos pacientes COVID-19, procuraram a evidência da infecção SARS-CoV-2 no epitélio olfactivo e encontraram-na em 5/6 dos casos. Em todos os cinco, as pilhas contaminadas igualmente expressaram NRP1 em um nível elevado, rastreável especificamente recentemente a desenvolver os neurônios olfactivos.

Implicações

O estudo actual joga a luz nova em um dos factos intrigantes sobre SARS-CoV-2: os tecidos contaminados preferencial pelo vírus não são aqueles que expressam ACE2 em níveis elevados. Isto indica que este confia em outros factores para realizar a entrada e a infecção da pilha como outros vírus. Este papel parece caber NRP1, ou como um factor potentiating ou mesmo como uma rota de ACE2-independent da entrada na presença dos titers virais altos.

Esta função de NRPs pode ser devido a sua expressão em níveis elevados nas pilhas epiteliais expor à parte externa e a sua capacidade traficar as moléculas encadernadas através dos limites vasculares, através das membranas de pilha, e em tecidos.

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Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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