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El receptor NRP-1 refuerza la contagiosidad SARS-CoV-2

Haber de imagen: Design_Cells/Shutterstock
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El pandémico COVID-19 todavía se está extendiendo activamente en muchas partes del mundo, causando esfuerzos redoblados de desarrollar los antivirals y las vacunas contra el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática. Un estudio reciente explora el papel de un segundo tipo de receptor de la superficie de la célula, llamado neuropilin, en el asiento del virus en la célula huesped y su réplica subsiguiente.

La hendidura de Furin presenta el péptido de CendR

SARS-CoV-2 pertenece a la misma familia que los SARS-CoV y MERS-CoV, que causaron los brotes anteriores de SARS y de MERS. Es especialmente similar a SARS-CoV, ambos que son limitados por el mismo receptor de la célula huesped, angiotensina-convirtiendo la enzima 2 (ACE2). Sin embargo, se extiende lejos más extensivamente y rápidamente. Considerando que los SARS-CoV se extienden principal a través del sistema respiratorio más inferior, el otro se transmite con el vertimiento faríngeo activo en secreciones superiores de la aerovía.

Una de las razones más plausibles de la mayor transmisibilidad de SARS-CoV-2 es el sitio polibásico de la hendidura del furin en el interfaz de las dos subunidades, S1 y S2, que componen la proteína característica del pico. Este sitio no se encuentra en los SARS-CoV, aunque ocurre en la proteína del pico de algunos otros patógeno, notablemente Ebola, deformaciones de gripe aviar virulentas, e HIV-1.

Este sitio nuevo de la hendidura puede aumentar la capacidad del virus de causar enfermedad clínica fijando el escenario para el virus al fusible con la membrana celular, así permitiéndole incorporar la célula y establecer la infección.

Podría también, además, producir posiblemente más puntos de enlace del receptor en la proteína del pico. Cuando este sitio es hendido por furin, visualiza una serie conservada de la C-terminal que contiene la arginina (y de vez en cuando, lisina en lugar de otro) en la proteína del pico. Esta serie ajusta la regla del C-fin (CendR), que los medios él pueden dedicar y activan otro tipo de receptor de la superficie de la célula, los neuropilins 1 y 2.

la microscopia del Cryo-electrón confirma que el interfaz S1/S2 está disponible para obrar recíprocamente con el receptor.

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El atascamiento Spike-NRP1 refuerza el asiento viral de la célula

Los pseudoviruses probados investigadores que expresan la proteína de SARS-CoV-2 S para que su capacidad dedique NRP1 y así incorpore e infecte la célula huesped en ausencia de ACE2. La ventaja de un pseudovirus en esta situación es que permite la prueba del asiento viral sin tener en cuenta otras partes del ciclo vital. Utilizaron las células de ACE2- y de NRP1-negative que transfected con los plásmidos para permitirles expresar ACE2 con TMPRSS2, una proteasa de la serina de la transmembrana, o NRP1.

Cuando solamente ACE2 fue expresado, las células llegaron a ser más susceptibles a la infección. Cuando NRP1 fue expresado solamente, el nivel de infección era muy inferior. Sin embargo, cuando ACE2, TMPRSS2 y NRP1 fueron expresados juntos, la infección fue aumentada grandemente, mostrando que este último refuerza el asiento y la infección virales.

La inhibición NRP1 reduce el asiento viral

Entonces desarrollaron los anticuerpos monoclonales (mAbs) para cegar funcionalmente el dominio b1b2 de NRP1, que ata a los péptidos de CendR. Encontraron que uno de ellos podía cegar el atascamiento y la internalización de los nanoparticles de plata que llevaban el péptido clásico de CendR que muestra el atascamiento NRP1.

Este anticuerpo fue utilizado para tratar las células que soportaban ACE2, TMPRSS2, y NRP1, y dado lugar a una caída importante en la infección. Esto no fue vista con las células que faltaban NRP1 sino que soportaban ACE2 y TMPRSS2. También, cuando el pseudovirus fue preincubado con el dominio recombinante, soluble b1b2 de NRP1 solamente, antes de ser permitida infectar la célula antedicha, había una caída marcada en el nivel de infección comparado con los resultados antedichos.

Usando una forma del mutante de SARS-CoV-2 que no podría experimentar hendidura, encontraron que a diferencia del salvaje-tipo virus, el virus del mutante no produjo niveles más altos de infección en las células que soportaban ACE2/TMPRSS2/NRP1 comparado a ésos que expresaban ACE2 o ACE2/TMPRSS2. Esto soporta la necesidad de la hendidura del furin de producir un péptido de CendR que pueda atar al receptor NRP1. La preincubación con NRP1-mAb hizo el salvaje-tipo infección caer por el 40% pero no con el virus del mutante.

NRP1 expresado en células infectadas

Los investigadores también demostraron que la serie específica del final de la C-terminal producida por hendidura de la proteína del pico en la unión S1/S2 es tomada por las células de NRP1-expressing en un de alto nivel y en el epitelio olfativo de los ratones, que tiene una alta expresión de NRP1. De hecho, en este último caso, el péptido fue descubierto en las neuronas y los vasos sanguíneos del cerebro de ratones probados también. Esto muestra que es un péptido de CendR.

Entonces giraron para examinar los datos ya publicados sobre las proteínas encontradas en células infectadas a partir de dos fuentes. Uno es células epiteliales bronquiales humanas (HBECs), mientras que la otra es células extraídas del líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de los pacientes seriamente enfermos COVID-19. Ambos mostraron un nivel creciente de NRP1. Las células infectadas en el BALF también mostraron que un de alto nivel de las transcripciones del ARN de NRP1 y de NRP2 comparó a las células no infectadas.

NRP1 expresado en neuronas olfativas

Comparando datos publicados sobre la expresión de ACE2 y de NRP1 en pulmón y tejido olfativo en seres humanos, encontraron que los niveles ACE2 estaban extremadamente - inferior o casi imperceptible. No obstante, NRP1 y NRP2 se expresan en los niveles en todas las células de estos tejidos, y especialmente en células endoteliales. NRP1 fue descubierto en convertirse y neuronas olfativas no maduras también.

Puesto que la anosmia se ha encontrado en muchos pacientes COVID-19, buscaron pruebas de la infección SARS-CoV-2 en el epitelio olfativo y las encontraron en 5/6 de los casos. En los cinco, las células infectadas también expresaron NRP1 en un de alto nivel, detectable específicamente nuevamente a desarrollar las neuronas olfativas.

Implicaciones

El estudio actual lanza la nueva luz en uno de los hechos intrigantes sobre SARS-CoV-2: los tejidos infectados preferencial por el virus no son los que expresan ACE2 en los niveles. Esto indica que éste confía en otros factores para lograr el asiento y la infección de la célula como otros virus. Este papel parece ajustar NRP1, o como factor de refuerzo o aún como ruta de ACE2-independent del asiento en presencia de altos títulos virales.

Esta función de NRPs puede ser debido a su expresión en los niveles en las células epiteliales expuestas al exterior y a su capacidad de traficar las moléculas encuadernadas a través de límites vasculares, a través de las membranas celulares, y en tejidos.

Fuente

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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