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Résultats d'essai de la phase 1 de vaccin d'adénovirus de gorille pour COVID-19

Une étude récente publiée sur le bioRxiv* de serveur de prétirage indique en octobre 2020 le développement d'un vaccin nouveau basé sur un vecteur adénoviral simien obtenu à partir d'un isolat GRAd32 appelé de gorille du groupe C. Ceci a pu aider à accélérer la mise au point de vaccin.

Séroprévalence inférieure pour les adénovirus simiens

Des adénovirus simiens sont isolés dans les primates comme le chimpanzé et le gorille et n'infectent pas des êtres humains. Leur prévalence est, pour cette raison, inférieure ou inexistante parmi des êtres humains. Ils ont été habitués pour diriger les antigènes vacciniques dans des êtres humains pour vérifier leur immunogénicité pour des virus et d'autres agents pathogènes, y compris Ebola, la malaria, le VIH, et l'hépatite C.

Les vecteurs viraux sont non seulement sûrs et hautement immunogènes mais produisent des réactions humorales et à cellule T de haute qualité, qui reste actif sur le long terme. La pandémie a davantage avancé l'utilisation de cette plate-forme, depuis un des vaccins de frontrunner, maintenant dans des essais de la phase 3, est établie sur un tel vecteur.

Vecteur adénoviral simien conçu

Le vecteur GRAd32 viral est un adénovirus simien nouvel d'isolement dans un gorille en captivité. Comme l'adénovirus humain 5 il appartient pour grouper le C. Quand une étude pilote de séroprévalence a été entreprise, les anticorps adénoviraux humains étaient présents dans 84%, avec 68% ayant des titres significatifs.

L'étude actuelle a employé le vecteur GRAd32 mais avec plusieurs omissions dans le génome, aux régions E1 et E3, alors qu'E4 est remplacé par l'E4 ORF6 de l'adénovirus humain 5. Elle contient également une mise en place, la pointe SARS-CoV-2 intégrale ou sa forme stabilisée de prefusion, S-2P, qui a les épitopes identifiés en neutralisant des anticorps au bout. D'ailleurs, cette forme améliore le niveau de l'expression de pointe dans les cellules transduced.

Les chercheurs ont produit de quatre variantes du vaccin, de deux basés sur la pointe intégrale (type sauvage ou prefusion) et de deux de candidat sur la protéine de S-2P. Ceux-ci ont également eu seulement E1 et E3 les omissions ou toutes les omissions indiquées ci-dessus.

Les omissions E1 et E3 se sont assurées que le virus était réplication-défectueux et a eu une capacité plus élevée pour le clonage. Le remplacement E4 a été censé pour améliorer des taux de croissance et des puissances virales dans des cultures de cellule humaine.

Les chercheurs ont constaté que les deux réseaux généraux de vecteur sont restés stables plus de 10 canalisations d'amplification, mais l'E4 a substitué le type a montré une petite perte de pouvoir infectant. Les antigènes de S-2P ont semblé être trafiqués sur la surface de cellules plus efficacement que la pointe de type sauvage, bien que les deux aient semblé être produits aux niveaux égaux. La surface S-2P bondissent plus fortement au soluble recombiné ACE2, indiquant que le RBD est plus accessible sur la variante de prefusion.

Analyse phylogénétique de GRAd32 et de séroprévalence en sérums humains. A.L
Analyse phylogénétique de GRAd32 et de séroprévalence en sérums humains. A.L'analyse phylogénétique utilisant des séquences adénovirales de polymérase recense GRAd32 comme adénovirus du groupe C. HAdV = adénovirus humain, SAdV = adénovirus simien, GAdV = titres d'anticorps de B. Neutralizing d'adénovirus de gorille mesurés en sérums rassemblés d'une cohorte de 40 donneurs sains humains. Des caractéristiques sont exprimées en tant que réciproque de la dilution de sérum ayant pour résultat l'inhibition de 50% de l'activité de SEAP. Le trait pointillé noir horizontal indique la coupure d'analyse (titre de 18). Le trait pointillé rouge indique attrapent le titre de 200, qui est rapporté pour influencer potentiellement sur l'immunogénicité vaccinique. Les lignes continues rouges indiquent le moyen géométrique. La table montre que les nombres absolus et le pourcentage de sérums avec attrapent des titres à Ad5 ou à GRAd32 en dessous de découpé (<18), entre 18 et 200 (<200) et au-dessus de 200 (>200).

Admission rapide d'humoral et d'immunité cellulaire

Les chercheurs ont sélecté le GRAd32c-S-2P (GRAd32c contient les omissions E1, E3, et E4 avec E4 remplacé par orf6) pour davantage d'étude due à sa productivité plus élevée et meilleur grippement ACE2.

Les chercheurs ont constaté que les anti-s titres d'IgG ont monté l'immunisation rapidement suivante et ont augmenté au fil du temps, en grande partie dirigé contre le RBD. Des réactions à cellule T spécifiques ont été également obtenues, y compris ceux sécrétant IFN-γ et dirigées contre des épitopes sur les deux sous-unités de la protéine de pointe.

La dominance Th1 de la réponse immunitaire cellulaire a été indiquée par le rapport IgG2a/IgG1 étant plus grand que 1. Ce contraste avec la réaction de Th2-biased obtenue avec un vaccin recombiné du l'aluminium-adjuvanted S.

Une dose a également produit les anticorps de neutralisation fonctionnels qui ont évité l'infection cytopathe (CPE) d'effet et de pseudovirus dans les lignées cellulaires.  Avec une dose du vaccin viral GRAd-COV2 de vecteur dans NHP et de souris, une réaction à cellule T de Th1-dominant a été obtenue, avec les anticorps de neutralisation au récepteur ACE2 et à SARS-CoV-2. Ceci indique sa promesse pour le développement ultérieur.

Immunogénicité dans NHPs

L'étude d'immunisation de réponse à dose donnée d'étalonnage a constaté qu'aux particules virales6 1x10, tous les animaux examinés ont eu une réaction immunitaire détectable. IFN-γ sécrétant des cellules ont été trouvés dans la réaction, dans la rate et les poumons des animaux immunisés.

Les chercheurs ont alors vérifié l'immunogénicité vaccinique dans NHPs pour l'évaluer dans un modèle concernant l'immunité humaine. Ils ont constaté que le pré-vaccin, tous les animaux a eu des degrés variés d'IgG croix-réactifs contre la pointe et le RBD de ce virus. Les titres spécifiques d'IgG ont augmenté après la vaccination, à un maximum entre les deuxièmes et quatrièmes semaines de l'immunisation. Après cela, elle plateaued.

Des anticorps de neutralisation ont été rapidement obtenus et faits une pointe, quoique à divers moments dans différents animaux. Les titres de neutralisation sont demeurés stables, et à la semaine 10 leur titre est demeuré comparable ou plus haut que cela trouvé dans les patients COVID-19 convalescents.

Implications et orientations futures

Donné ces découvertes, les chercheurs proposent que « une protéine intégrale du type sauvage S avec les mutations stabilisantes de proline (S.PP) ait représenté le meilleur antigène en termes d'immunogénicité et efficacité protectrice en comparaison de plusieurs autres formes d'antigène de S. »

Ceci réfléchit l'expression plus élevée de la pointe de pré-fusion et du titre de neutralisation plus élevé d'anticorps induits que l'antigène de type sauvage. On s'attend à ce que plus de vaste étude avec un défi viral dans NHP est actuel en cours et confirme les découvertes actuelles et évalue l'efficacité de neutralisation du vaccin.

Le régime d'une dose unique a beaucoup d'avantages importants quand il s'agit de vaccination de masse. Premièrement, cette expression robuste de vecteurs de virus et durable induite d'antigène dans les ganglions lymphatiques mais l'immunité innée inférieure, à la différence des vecteurs moins efficaces.

Deuxièmement, cette approche tient compte de l'écaillage rapide des capacités de fabrication. De façon générale, ces vaccins peuvent tenir compte des coups secs utilisant les bonnes lignées cellulaires et des pratiques en matière de GMP de satisfaire l'immense demande d'un vaccin le monde plus de.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

Citations

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    Thomas, Liji. (2020, October 26). Résultats d'essai de la phase 1 de vaccin d'adénovirus de gorille pour COVID-19. News-Medical. Retrieved on September 20, 2021 from https://www.news-medical.net/news/20201026/Phase-1-trial-results-of-gorilla-adenovirus-vaccine-for-COVID-19.aspx.

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