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Risultati di prova di fase 1 del vaccino dell'adenovirus della gorilla per COVID-19

Uno studio recente pubblicato sul bioRxiv* del " server " della pubblicazione preliminare nell'ottobre 2020 riferisce lo sviluppo di un vaccino novello basato su un vettore adenoviral scimmiesco ottenuto da una gorilla GRAd32 chiamato isolato del gruppo C. Ciò ha potuto contribuire ad accelerare lo sviluppo del vaccino.

Seroprevalence basso per gli adenovirus scimmieschi

Gli adenovirus scimmieschi sono isolati dai primati non umani come lo scimpanzè e la gorilla e non infettano gli esseri umani. La loro prevalenza è, quindi, bassa o inesistente fra gli esseri umani. Sono stati usati per vector gli antigeni vaccino negli esseri umani per verificare la loro immunizzazione a virus e ad altri agenti patogeni, compreso Ebola, malaria, il HIV e l'epatite virale C.

I vettori virali sono non solo sicuri ed altamente immunogeni ma producono sia le risposte umorali che a cellula T di alta qualità, che rimane attiva nel lungo termine. La pandemia più ulteriormente ha avanzato l'uso di questa piattaforma, da uno dei vaccini del frontrunner, ora nelle prove di fase 3, è costruita su un tale vettore.

Vettore scimmiesco costruito di Adenoviral

Il vettore virale GRAd32 è un adenovirus scimmiesco novello isolato da una gorilla nella cattività. Come l'adenovirus umano 5 appartiene per raggruppare il C. Quando gli studi pilota di seroprevalence sono stati intrapresi, gli anticorpi adenoviral umani erano presenti in 84%, con 68% che ha titoli significativi.

Lo studio corrente ha utilizzato il vettore GRAd32 ma con parecchie eliminazioni nel genoma, alle regioni E1 e E3, mentre E4 è sostituito dal E4 ORF6 dell'adenovirus umano 5. Egualmente contiene un'inserzione, la punta integrale SARS-CoV-2 o il suo modulo stabilizzato di prefusion, S-2P, che ha gli epitopi riconosciuti neutralizzando gli anticorpi al suggerimento. Inoltre, questo modulo migliora il livello di espressione della punta nelle celle transduced.

I ricercatori hanno generato quattro varianti del vaccino, di due basati sulla punta integrale (selvaggio tipa o prefusion) e di due del candidato sulla proteina di S-2P. Questi egualmente hanno avuti soltanto E1 e E3 eliminazioni o tutte le eliminazioni quotate sopra.

Le eliminazioni E1 e E3 hanno assicurato che il virus fosse replica-difettoso ed avesse una capacità elevata per clonare. La sostituzione E4 è stata destinata per migliorare i tassi di accrescimento ed i rendimenti virali nelle culture di cellula umana.

I ricercatori hanno trovato che entrambe le spine dorsali di vettore sono rimanere stabili oltre i 10 passaggi di amplificazione, ma il tipo sostituito E4 ha mostrato una piccola perdita di infettività. Gli antigeni di S-2P sono sembrato essere trafficati più efficientemente alla superficie delle cellule della punta selvaggio tipa, sebbene entrambi sembrassero essere prodotti ai livelli uguali. La superficie S-2P limita più forte alla sostanza solubile recombinante ACE2, indicante che il RBD è più accessibile sulla variante di prefusion.

Analisi filogenetica di GRAd32 e del seroprevalence in sieri umani. A.L
Analisi filogenetica di GRAd32 e del seroprevalence in sieri umani. A.L'analisi filogenetica facendo uso delle sequenze adenoviral della polimerasi identifica GRAd32 come adenovirus del gruppo C. HAdV = adenovirus umano, SAdV = adenovirus scimmiesco, GAdV = titoli dell'anticorpo di B. Neutralizing dell'adenovirus della gorilla misurati in sieri raccolti da un gruppo di 40 donatori in buona salute umani. I dati sono espressi come il reciproco di diluizione del siero con conseguente inibizione di 50% di attività di SEAP. La linea punteggiata del nero orizzontale indica il taglio di analisi (un titolo di 18). La linea punteggiata di rosso indica acchiappa un titolo di 200, che è riferito potenzialmente ad impatto sull'immunizzazione vaccino. Le righe continue rosse indicano la media geometrica. La tabella mostra che i numeri assoluti e la percentuale dei sieri con acchiappano i titoli a Ad5 o a GRAd32 sotto tagliato (<18), fra 18 e 200 (<200) e superiore a 200 (>200).

Induzione rapida di immunità umorale e cellulare

I ricercatori hanno selezionato il GRAd32c-S-2P (GRAd32c contiene le eliminazioni E1, E3 e E4 con E4 sostituito da orf6) per ulteriore studio dovuto la sue più alta produttività e migliore associazione ACE2.

I ricercatori hanno trovato che i titoli anti--s di IgG sono salito immunizzazione rapido seguente e sono aumentato col passare del tempo, principalmente diretto contro il RBD. Le risposte a cellula T specifiche egualmente sono state suscitate, compreso quelle che secernono IFN-γ e sono state dirette contro gli epitopi su entrambi gli sottounità della proteina della punta.

La dominanza Th1 della risposta immunitaria cellulare è stata indicata dal rapporto IgG2a/IgG1 che è maggior di 1. Ciò è contrariamente alla risposta di Th2-biased ottenuta con un vaccino recombinante dell'allume-adjuvanted S.

Una dose egualmente ha prodotto gli anticorpi di neutralizzazione funzionali che hanno impedito l'infezione citopatica (CPE) di pseudovirus e di effetto nelle linee cellulari.  Con una dose del vaccino virale GRAd-COV2 di vettore in NHP e dei mouse, una risposta a cellula T di Th1-dominant è stata ottenuta, con gli anticorpi di neutralizzazione al ricevitore ACE2 e a SARS-CoV-2. Ciò indica la sua promessa per ulteriore sviluppo.

Immunizzazione in NHPs

Lo studio di immunizzazione di reazione al dosaggio di benchmarking ha trovato che alle particelle6 virali 1x10, tutti gli animali esaminati hanno avuti una risposta immunitaria rilevabile. IFN-γ che secerne le celle è stato individuato nella risposta, sia nella milza che nei polmoni degli animali immunizzati.

I ricercatori poi hanno verificato l'immunizzazione vaccino in NHPs per valutarlo in un modello relativo ad immunità umana. Hanno trovato che il pre-vaccino, tutti gli animali ha avuto vari gradi di IgGs inter-reattivo contro la punta e il RBD di questo virus. I titoli specifici di IgG sono aumentato dopo la vaccinazione, ad un massimo fra le seconde e quarte settimane da immunizzazione. Dopo quello, plateaued.

Gli anticorpi di neutralizzazione rapido sono stati suscitati ed alzato stati, anche se in diversi momenti in animali differenti. I titoli di neutralizzazione sono rimanere stabili ed alla settimana 10 il loro titolo è rimanere comparabile o più superiore a quello trovato in pazienti convalescenti COVID-19.

Implicazioni ed orientamenti futuri

Dato questi risultati, i ricercatori suggeriscono che “un tipo selvaggio proteina integrale di S con le mutazioni di stabilizzazione della prolina (S.PP) abbia rappresentato il migliore antigene in termini di immunizzazione ed efficacia protettiva in confronto a parecchi altri moduli dell'antigene di S.„

Ciò riflette il più alta espressione della punta di pre-fusione e di più alto titolo di neutralizzazione dell'anticorpo indotti che l'antigene selvaggio tipo. Uno studio più esteso con una sfida virale in NHP è corrente in corso e si pensa che confermare i risultati attuali e valuti l'efficacia di neutralizzazione del vaccino.

Il regime d'una sola dose presenta molti vantaggi importanti quando si tratta della vaccinazione di massa. In primo luogo, questi vettori del virus hanno indotto l'espressione robusta e durevole dell'antigene nei linfonodi ma abbassano l'immunità innata, a differenza dei vettori meno efficienti.

Secondariamente, questo approccio tiene conto la operazione di disgaggio rapida su delle capacità di fabbricazione. In generale, questi vaccini possono tenere conto i ritocchi facendo uso di giuste linee cellulari e di pratiche di GMP rispondere all'esigenza immensa di un vaccino dappertutto.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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