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Resultados da experimentação da fase 1 da vacina do vírus adenóide do gorila para COVID-19

Um estudo recente publicado no bioRxiv* do server da pré-impressão relata em outubro de 2020 a revelação de uma vacina nova baseada em um vector adenoviral símio obtido de um gorila GRAd32 chamado isolado do grupo C. Isto podia ajudar a acelerar a revelação vacinal.

Baixo Seroprevalence para vírus adenóides símios

Os vírus adenóides símios são isolados dos primatas não-humanos como o chimpanzé e o gorila e não contaminam seres humanos. Sua predominância é, conseqüentemente, baixa ou inexistente entre seres humanos. Foram usados para vector antígenos vacinais em seres humanos para testar sua imunogenicidade para vírus e outros micróbios patogénicos, incluindo Ebola, malária, VIH, e hepatite C.

Os vectores virais são não somente seguros e altamente imunogenéticos mas produzem respostas humoral e de célula T de alta qualidade, que permanece activo a longo prazo. A pandemia avançou mais o uso desta plataforma, desde uma das vacinas do frontrunner, agora em experimentações da fase 3, é construída em um tal vector.

Vector símio projetado de Adenoviral

O vector GRAd32 viral é um vírus adenóide símio novo isolado de um gorila no captiveiro. Como o vírus adenóide humano 5 pertence para agrupar o C. Quando um estudo piloto do seroprevalence foi conduzido, os anticorpos adenoviral humanos estaram presente em 84%, com o 68% que têm titers significativos.

O estudo actual usou o vector GRAd32 mas com diversos supressões no genoma, nas regiões E1 e E3, quando E4 for substituído pelo E4 ORF6 do vírus adenóide humano 5. Igualmente contem uma inserção, o ponto SARS-CoV-2 completo ou seu formulário estabilizado do prefusion, S-2P, que tem os resumos reconhecidos neutralizando anticorpos na ponta. Além disso, este formulário aumenta o nível de expressão do ponto nas pilhas transduced.

Os pesquisadores geraram quatro variações da vacina, de dois baseados no ponto completo (selvagem-tipo ou prefusion) e de dois do candidato na proteína de S-2P. Estes igualmente tiveram somente E1 e E3 os supressões ou todos os supressões alistados acima.

Os supressões E1 e E3 asseguraram-se de que o vírus fosse réplica-defeituoso e tivesse uma capacidade mais alta para clonar. A substituição E4 foi significada aumentar taxa de crescimento e rendimentos virais em culturas celulares humanas.

Os pesquisadores encontraram que ambas as espinhas dorsais do vector permaneceram estáveis sobre 10 passagens da amplificação, mas o tipo substituído E4 mostrou uma perda pequena de infectividade. Os antígenos de S-2P pareceram ser traficados mais eficientemente à superfície da pilha do que o selvagem-tipo ponto, embora ambos pareceram ser produzidos a níveis iguais. A superfície S-2P limita mais fortemente ao solúvel de recombinação ACE2, indicando que o RBD é mais acessível na variação do prefusion.

Análise filogenética de GRAd32 e de seroprevalence em soros humanos. A.A análise filogenética que usa seqüências adenoviral da polimerase identifica GRAd32 como um vírus adenóide do grupo C. HAdV = vírus adenóide humano, SAdV = vírus adenóide símio, GAdV = titers do anticorpo de B. Neutralizing do vírus adenóide do gorila medidos nos soros recolhidos de uma coorte de 40 doadores saudáveis humanos. Os dados são expressados como o recíproco da diluição do soro tendo por resultado a inibição de 50% de actividade de SEAP. A linha pontilhada do preto horizontal indica a interrupção do ensaio (titre de 18). A linha pontilhada do vermelho indica apanha o titer de 200, que é relatado potencial ao impacto na imunogenicidade vacinal. As linhas contínuas vermelhas indicam o meio geométrico. A tabela mostra que os números absolutos e a porcentagem dos soros com apanham titers a Ad5 ou a GRAd32 abaixo do eliminado (<18), entre 18 e 200 (<200) e acima de 200 (>200).
Análise filogenética de GRAd32 e de seroprevalence em soros humanos. A.A análise filogenética que usa seqüências adenoviral da polimerase identifica GRAd32 como um vírus adenóide do grupo C. HAdV = vírus adenóide humano, SAdV = vírus adenóide símio, GAdV = titers do anticorpo de B. Neutralizing do vírus adenóide do gorila medidos nos soros recolhidos de uma coorte de 40 doadores saudáveis humanos. Os dados são expressados como o recíproco da diluição do soro tendo por resultado a inibição de 50% de actividade de SEAP. A linha pontilhada do preto horizontal indica a interrupção do ensaio (titre de 18). A linha pontilhada do vermelho indica apanha o titer de 200, que é relatado potencial ao impacto na imunogenicidade vacinal. As linhas contínuas vermelhas indicam o meio geométrico. A tabela mostra que os números absolutos e a porcentagem dos soros com apanham titers a Ad5 ou a GRAd32 abaixo do eliminado (<18), entre 18 e 200 (<200) e acima de 200 (>200).

Indução rápida da imunidade Humoral e celular

Os pesquisadores seleccionaram o GRAd32c-S-2P (GRAd32c contem os supressões E1, E3, e E4 com o E4 substituído por orf6) para um estudo mais adicional devido a seus produtividade mais alta e melhor emperramento ACE2.

Os pesquisadores encontraram que os anti-s titers de IgG foram acima de imunização ràpida seguinte e aumentaram-no ao longo do tempo, dirigido na maior parte contra o RBD. As respostas de célula T específicas igualmente foram induzidas, incluindo aquelas que segregam IFN-γ e dirigidas contra resumos em ambas as subunidades da proteína do ponto.

O domínio Th1 da resposta imune celular foi indicado pela relação IgG2a/IgG1 que é maior de 1. Isto é em contraste com a resposta de Th2-biased obtida com uma vacina de recombinação do alume-adjuvanted S.

Uma dose igualmente produziu os anticorpos de neutralização funcionais que impediram a infecção cytopathic (CPE) do efeito e do pseudovirus nas linha celular.  Com uma dose da vacina viral GRAd-COV2 do vector em NHP e de ratos, uma resposta de célula T de Th1-dominant foi obtida, junto com anticorpos de neutralização ao receptor ACE2 e a SARS-CoV-2. Isto indica sua promessa para uma revelação mais adicional.

Imunogenicidade em NHPs

O estudo da imunização da dose- da avaliação encontrou que nas partículas6 1x10 virais, todos os animais testados tiveram uma resposta imune detectável. IFN-γ que segrega pilhas foi detectado na resposta, no baço e nos pulmões de animais imunizados.

Os pesquisadores testaram então a imunogenicidade vacinal em NHPs para avaliá-lo em um modelo relevante à imunidade humana. Encontraram que a pre-vacina, todos os animais teve vários graus de IgGs cruz-reactivo contra o ponto e o RBD deste vírus. Os titers específicos de IgG aumentaram após a vacinação, a um máximo entre as segundas e quartas semanas da imunização. Após isso, plateaued.

Os anticorpos de neutralização ràpida foram induzidos e repicados, embora em diferentes épocas em animais diferentes. Os titers da neutralização permaneceram estáveis, e na semana 10 seu titer permaneceu comparável ou mais altamente do que aquele encontrado nos pacientes COVID-19 convalescentes.

Implicações e sentidos futuros

Dado estes resultados, os pesquisadores sugerem que “um tipo selvagem proteína completo de S com mutações de estabilização do proline (S.PP) represente o melhor antígeno em termos da imunogenicidade e da eficácia protectora em comparação com diversos outros formulários do antígeno de S.”

Isto reflecte a expressão mais alta do ponto da pre-fusão e do titer de neutralização mais alto do anticorpo induzidos do que o selvagem-tipo antígeno. Um estudo mais extensivo com um desafio viral em NHP é actualmente em curso e é esperado confirmar os resultados actuais e avaliar a eficácia de neutralização da vacina.

O regime da único-dose tem muitas vantagens importantes quando se trata da vacinação em massa. Em primeiro lugar, estes vectores do vírus induziram a expressão robusta e durável do antígeno nos nós de linfa mas abaixam a imunidade inata, ao contrário dos vectores menos eficientes.

Em segundo lugar, esta aproximação permite a escamação rápida acima de capacidades da fabricação. Totais, estas vacinas podem permitir emendas usando as linha celular direitas e práticas do PBF encontrar sobre a procura imensa para uma vacina o mundo.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

Citations

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