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Resultados de la juicio de la fase 1 de la vacuna del adenovirus del gorila para COVID-19

Un estudio reciente publicado en el bioRxiv* del servidor de la prueba preliminar denuncia en octubre de 2020 el revelado de una vacuna nueva basada en un vector adenoviral símico obtenido de un gorila GRAd32 llamado aislante del grupo C. Esto podía ayudar a acelerar el revelado vaccíneo.

Seroprevalence inferior para los adenovirus símicos

Los adenovirus símicos se aíslan de primates no humanos como el chimpancé y el gorila y no infectan a seres humanos. Su incidencia es, por lo tanto, inferior o inexistente entre seres humanos. Los han utilizado para vector los antígenos vaccíneos en seres humanos para probar su inmunogeneticidad para los virus y otros patógeno, incluyendo Ebola, malaria, el VIH, y la hepatitis C.

Los vectores virales son no sólo seguros y altamente inmunogenéticos pero producen reacciones humorales y del linfocito T de alta calidad, que sigue siendo activo en el largo plazo. El pandémico ha avance más lejos el uso de esta plataforma, desde una de las vacunas del frontrunner, ahora en juicios de la fase 3, se emplea un tal vector.

Vector símico dirigido de Adenoviral

El vector viral GRAd32 es un adenovirus símico nuevo aislado de un gorila en cautiverio. Como el adenovirus humano 5 pertenece para agrupar la C. Cuando un estudio experimental del seroprevalence conducto, los anticuerpos adenoviral humanos estaban presentes en el 84%, con el 68% teniendo títulos importantes.

El estudio actual utilizó el vector GRAd32 pero con varias supresiones en el genoma, en las regiones E1 y E3, mientras que E4 es reemplazado por el E4 ORF6 del adenovirus humano 5. También contiene una inserción, el pico integral SARS-CoV-2 o su forma estabilizada del prefusion, S-2P, que tiene los epitopos reconocidos neutralizando los anticuerpos en el extremo. Por otra parte, esta forma aumenta el nivel de expresión del pico en las células transduced.

Los investigadores generaron cuatro variantes del pico integral (salvaje-tipo o prefusion) y dos del candidato la vacuna, dos basados en la proteína de S-2P. Éstos también tenían solamente E1 y E3 las supresiones o todas las supresiones enumeradas arriba.

Las supresiones E1 y E3 se aseguraron que el virus fuera réplica-defectuoso y que tuviera una capacidad más alta para reproducirse. La substitución E4 fue significada para aumentar tasas de crecimiento y rendimientos virales en cultivos celulares humanos.

Los investigadores encontraron que ambas espinas dorsales del vector seguían siendo estables sobre 10 pasajes de la amplificación, pero el tipo substituido E4 mostró una pequeña baja de la contagiosidad. Los antígenos de S-2P parecían ser traficados a la superficie de la célula más eficientemente que el salvaje-tipo pico, aunque ambos parecían ser producidos en los niveles iguales. La superficie S-2P limita más fuertemente a la solubilidad recombinante ACE2, indicando que el RBD es más accesible en la variante del prefusion.

Análisis filogenético de GRAd32 y del seroprevalence en sueros humanos. A. El análisis filogenético usando series adenoviral de la polimerasa determina GRAd32 como adenovirus del grupo C. HAdV = adenovirus humano, SAdV = adenovirus símico, GAdV = títulos del anticuerpo de B. Neutralizing del adenovirus del gorila medidos en los sueros cerco de una cohorte de 40 donantes sanos humanos. Los datos se expresan como el recíproco de la dilución del suero dando por resultado la inhibición del 50% de la actividad de SEAP. La línea de puntos del negro horizontal indica el atajo del análisis (título de 18). La línea de puntos del rojo indica agarra el título de 200, que se denuncia potencialmente al impacto en inmunogeneticidad vaccínea. Las líneas contínuas rojas indican medio geométrico. La tabla muestra que los números absolutos y el porcentaje de sueros con agarran títulos a Ad5 o a GRAd32 abajo de cortado (<18), entre 18 y 200 (<200) y encima de 200 (>200).
Análisis filogenético de GRAd32 y del seroprevalence en sueros humanos. A. El análisis filogenético usando series adenoviral de la polimerasa determina GRAd32 como adenovirus del grupo C. HAdV = adenovirus humano, SAdV = adenovirus símico, GAdV = títulos del anticuerpo de B. Neutralizing del adenovirus del gorila medidos en los sueros cerco de una cohorte de 40 donantes sanos humanos. Los datos se expresan como el recíproco de la dilución del suero dando por resultado la inhibición del 50% de la actividad de SEAP. La línea de puntos del negro horizontal indica el atajo del análisis (título de 18). La línea de puntos del rojo indica agarra el título de 200, que se denuncia potencialmente al impacto en inmunogeneticidad vaccínea. Las líneas contínuas rojas indican medio geométrico. La tabla muestra que los números absolutos y el porcentaje de sueros con agarran títulos a Ad5 o a GRAd32 abajo de cortado (<18), entre 18 y 200 (<200) y encima de 200 (>200).

Inducción rápida de la inmunidad humoral y celular

Los investigadores seleccionaron el GRAd32c-S-2P (GRAd32c contiene las supresiones E1, E3, y E4 con E4 reemplazado por orf6) para el estudio adicional debido a su productividad más alta y mejor atascamiento ACE2.

Los investigadores encontraron que los títulos antis-s de IgG fueron encima de la inmunización rápidamente siguiente y aumentaron en un cierto plazo, dirigido sobre todo contra el RBD. Las reacciones específicas del linfocito T también fueron sacadas, incluyendo ésas que secretaban IFN-γ y dirigidas contra epitopos en ambas subunidades de la proteína del pico.

La dominación Th1 de la inmunorespuesta celular fue indicada por la índice IgG2a/IgG1 que era mayor de 1. Esto está en contraste con la reacción de Th2-biased obtenida con una vacuna recombinante del alumbre-adjuvanted S.

Una dosis también produjo los anticuerpos de neutralización funcionales que previnieron la infección citopática (CPE) del efecto y del pseudovirus en variedades de células.  Con una dosis de la vacuna viral GRAd-COV2 del vector en NHP y de ratones, una reacción del linfocito T de Th1-dominant fue obtenida, junto con los anticuerpos de neutralización al receptor ACE2 y a SARS-CoV-2. Esto indica su promesa para el revelado adicional.

Inmunogeneticidad en NHPs

El estudio de la inmunización de la respuesta a la dosis de la evaluación comparativa encontró que en las partículas6 virales 1x10, todos los animales probados tenían una inmunorespuesta perceptible. IFN-γ que secretaba las células fue descubierto en la reacción, en el bazo y los pulmones de animales inmunizados.

Los investigadores entonces probaron inmunogeneticidad vaccínea en NHPs para fijarlo en un modelo relevante a la inmunidad humana. Encontraron que la pre-vacuna, todos los animales tenía diversos grados de IgGs cruz-reactivo contra el pico y el RBD de este virus. Los títulos específicos de IgG aumentaron después de la vacunación, a un máximo entre las segundas y cuartas semanas de la inmunización. Después de eso, plateaued.

Los anticuerpos de neutralización fueron sacados y enarbolados rápidamente, no obstante en diversas ocasiones en diversos animales. Los títulos de la neutralización seguían siendo estables, y en la semana 10 su título seguía siendo comparable o más arriba que lo encontrada en los pacientes convalecientes COVID-19.

Implicaciones y direcciones futuras

Dado estas conclusión, los investigadores sugieren que “un tipo salvaje proteína integral de S con las mutaciones que se estabilizaban de la prolina (S.PP) representó el mejor antígeno en términos de inmunogeneticidad y eficacia protectora en comparación con varias otras formas del antígeno de S.”

Esto refleja la expresión más alta del pico de la pre-fusión y del título de neutralización más alto del anticuerpo inducidos que el salvaje-tipo antígeno. Se prevee que un estudio más extenso con un reto viral en NHP está actualmente en curso y confirme las actuales conclusión y fije la eficacia de neutralización de la vacuna.

El régimen de dósis simple tiene muchas ventajas importantes cuando se trata de la vacunación en masa. En primer lugar, estos vectores del virus indujeron la expresión robusta y duradera del antígeno en los ganglios linfáticos pero bajan inmunidad natural, a diferencia de vectores menos eficientes.

En segundo lugar, esta aproximación permite el aumento proporcional rápido de las capacidades de la fabricación. Totales, estas vacunas pueden tener en cuenta pellizcos usando las variedades de células correctas y las prácticas del GMP de cubrir la demanda inmensa para una vacuna el mundo encima.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

Citations

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