Avertissement : Cette page est une traduction automatique de cette page à l'origine en anglais. Veuillez noter puisque les traductions sont générées par des machines, pas tous les traduction sera parfaite. Ce site Web et ses pages Web sont destinés à être lus en anglais. Toute traduction de ce site et de ses pages Web peut être imprécis et inexacte, en tout ou en partie. Cette traduction est fournie dans une pratique.

Structure actuelle des chercheurs COVID RdRp à 2.5A

Il est essentiel de déterminer une stratégie efficace et de traitement réussi d'atténuer cette maladie 2019 (COVID-19) de coronavirus, provoquée par le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère. Favipiravir, un médicament, a été employé pour traiter la grippe jusqu'à présent et vérifié pour traiter les agents pathogènes potentiellement mortels tels que le virus de virus Ebola, de Lassa, et maintenant le COVID-19.

Favipiravir est un dérivé de pyrazinecarboxamide qui agit contre des virus ARN. Il vise les enzymes ARN-dépendantes (RdRp) de polymérase ARN nécessaires pour la transcription et la réplication des génomes viraux.

Dans une publication récente de prétirage de bioRxiv*, l'état de Christopher J. Russo et autres la structure du triphosphate de ribonuclóside de favipiravir (favipiravir-RTP) dans le composé avec de la polymérase ARN SARS-CoV-2 ARN-dépendante (RdRp) bondissent à une matrice : duplex d'ARN d'amorce. Ils déterminent la structure par l'électron cryomicroscopy (cryoEM) à une définition de 2,5 Å.

C'est une étude importante pour le modèle et le développement de la thérapeutique antivirale nouvelle. Les chercheurs ont observé que favipiravir-RTP est un substrat inefficace pour RdRp viral. Ils proposent que ce soit une conséquence d'une conformation catalytiquement improductive adoptée par le médicament dans le site d'active de polymérase.

La polymérase ARN SARS-CoV-2 ARN-dépendante virale est un objectif prometteur de médicament pour la demande de règlement de COVID-19. Tandis que les analogues de nucléoside, y compris le remdesivir, sofosbuvir, et favipiravir, ont montré un spectre grand d'activité contre les polymérases virales, les régimes de traitement actuel semblent exercer peu ou pas d'effet sur les patients COVID-19 hospitalisés (mesurés par la mortalité générale, l'amorçage de la ventilation, et la durée des séjours d'hôpital). Les aperçus du mécanisme aux niveaux moléculaires et structurels deviennent essentiels.

Machines de synthèse d'ARN de multi-sous-unité des coronaviruses les' sont un composé des protéines non-structurelles (nsp). Cette étude montre la structure du SARS-CoV-2 RdRp, comportant les sous-unités nsp7, nsp8, et le nsp12, dans le composé avec la matrice : ARN d'amorce et triphosphate bicaténaires de ribonuclóside de favipiravir (favipiravir-RTP).

Les chercheurs ont vérifié la première fois l'activité des composés assemblés de nsp7-nsp8-nsp12 SARS-CoV-2 RdRp, utilisant des analyses d'activité de prolonge d'amorce. Ils ont alors vérifié la capacité des enzymes de comporter favipiravir-RTP : Favipiravir-RTP semble être un substrat comparablement faible comparé aux triphosphates naturels de ribonucléotide (rNTPs). En dépit de la constitution inférieure de favipiravir-RTP observée dans des analyses de prolonge d'amorce, les chercheurs observent qu'elle supprime l'achèvement de la réplication d'ARN à toutes les concentrations vérifiées, même en présence des rNTPs. On a observé l'inhibition même lorsque les rNTPs sont présents à un excès considérable au-dessus de l'inhibiteur.

Résumé du traitement de données Cryo-FIN DE SUPPORT. L
Résumé du traitement de données Cryo-FIN DE SUPPORT. L'organigramme montre les opérations principales dans le traitement de données, de la cueillette de particules, par la catégorie, aux plans finaux. Un sous-ensemble sélecté des 2D moyennes sans référence initiales de type et tous moyennes intermédiaires de la classe 3D calculées pendant le traitement de cet ensemble de données sont montrés. Toutes les moyennes de la classe 3D, sélectées pour les ronds suivants du traitement, sont enfermées dans une boîte - dans le gris, et le nombre de particules dans chacune de ces derniers est montré. D'autres tentatives de traiter les types jetés sont manquées de cette carte pour la clarté, car ces caractéristiques n'ont pas contribué au jeu final de particules.

Les chercheurs ont alors effectué pour vérifier la base structurelle de cette activité utilisant le cryoEM. Cette étude élabore sur les méthodologies, particulièrement les défis dans la préparation de specimens de cryoEM, y compris les améliorations supplémentaires que les chercheurs ont apportées ici.

Le composé de polymérase (comportant un nsp12, un nsp7, deux sous-unités nsp8, et une matrice : l'ARN d'amorce) observé ici est presque identique aux états précédemment décrits. L'inhibiteur grippant à la polymérase est non-covalent, avec peu à aucune constitution covalente.

Les chercheurs proposent que la configuration non productive observée de favipiravir-RTP s'introduise par une caractéristique intrinsèque de la partie de favipiravir. Les liaisons hydrogènes probablement eau-assistées entre le médicament et le triphosphate existent - bien que ceci n'est pas sans ambiguïté recensé dans cette étude. À l'appui de ce mécanisme proposé, les chercheurs proposent que le T-1105-RTP (qui ne manque du fluor et par conséquent d'aucune possibilité de formation de liaison hydrogène) soit un substrat plus efficace que favipiravir-RTP pour SARS-CoV-2 RdRp

En conclusion, les chercheurs présentent la structure de définition de 2,5 Å du favipiravir-RTP liée à SARS-CoV-2 RdRp, utilisant la microscopie de cryo-électron. Cette structure illumine l'ensemble de machines d'ARN-synthèse de faisceau de coronavirus, fournissant les analyses principales au niveau moléculaire.

Cette étude projette la lumière sur l'influence de cet inhibiteur analogique de nucléotide sur la synthèse d'ARN in vitro. Basé sur la structure rapportée dans cette étude, les chercheurs discutent au moins trois sens possibles pour d'autres efforts vers le modèle de médicament contre le SARS-CoV-2 RdRp.

Les chercheurs admettent que la détermination de structure de cryoEM du ce RdRp-ARN complexe en combination avec différents inhibiteurs demeure un défi comme tâche courante. Cependant, de telles études faciliteront le modèle rationnel et le développement de médicament pour la demande de règlement COVID-19.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Ramya Dwivedi

Written by

Dr. Ramya Dwivedi

Ramya has a Ph.D. in Biotechnology from the National Chemical Laboratories (CSIR-NCL), in Pune. Her work consisted of functionalizing nanoparticles with different molecules of biological interest, studying the reaction system and establishing useful applications.

Citations

Please use one of the following formats to cite this article in your essay, paper or report:

  • APA

    Dwivedi, Ramya. (2020, October 26). Structure actuelle des chercheurs COVID RdRp à 2.5A. News-Medical. Retrieved on May 06, 2021 from https://www.news-medical.net/news/20201026/Researchers-present-COVID-RdRp-structure-at-25A.aspx.

  • MLA

    Dwivedi, Ramya. "Structure actuelle des chercheurs COVID RdRp à 2.5A". News-Medical. 06 May 2021. <https://www.news-medical.net/news/20201026/Researchers-present-COVID-RdRp-structure-at-25A.aspx>.

  • Chicago

    Dwivedi, Ramya. "Structure actuelle des chercheurs COVID RdRp à 2.5A". News-Medical. https://www.news-medical.net/news/20201026/Researchers-present-COVID-RdRp-structure-at-25A.aspx. (accessed May 06, 2021).

  • Harvard

    Dwivedi, Ramya. 2020. Structure actuelle des chercheurs COVID RdRp à 2.5A. News-Medical, viewed 06 May 2021, https://www.news-medical.net/news/20201026/Researchers-present-COVID-RdRp-structure-at-25A.aspx.